开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
膜性肾病(membranous nephropathy LN)是导致成人肾病综合征的一个常见的病因。膜性肾病（LN）是一个组织诊断学名称，不同的病因都可以引起膜性肾病，临床上在确定膜性肾病的诊断和制定治疗方案时首先须寻找排除可以引起LN的各种原因。育龄妇女可以因SLE而引起LN；老年人可能因为各种肿瘤而引发LN；儿童则会由于乙型肝炎病毒感染而出现LN。另外，其他比较少见的有：药物相关性LN、类风湿性关节炎相关性LN以及甲状腺疾病相关性LN等等。通常对那些未能找到病因的统称为特发性膜性肾病(Idiopathic MN ,IMN)。实质上, 这一大组病例其发病原因也不会是均一的。只是目前的医学研究水平还不足以将其一一研究明白而已。流行病学上，在西方国家，IMN的在原发性肾小球肾炎中约占30%，儿童的发生率很低，约为2%-12%（一般低于5%）。国内的研究数据表明：IMN的占原发性肾小球肾炎的9.89%。
膜性肾病的诊断依赖肾活检的光镜、免疫荧光和电镜来确诊。2009年7月新英格兰医学杂志报道了膜性肾病研究的又一最新进展研究发现, 在特发性膜性肾病( IMN)患者血循环中能检测到PLA2R自身抗体，抗PLA2R很快就成为了临床上诊断膜性肾病的又一重要诊断标准。
目前特发性膜性肾病仍缺乏病因性治疗方法。在免疫性抑制剂的使用上国内外迄今并无统一的认识或标准的疗法, 究其原因有三:①IMN 病程长, 临床病情轻重不一,治疗上必然要求区别对待, 无法统一。②IMN 本身存在“自发性缓解” 。应用某一种疗法如果没有足够的随访时间, 很可能得出错误的结论。③IMN 的病理组织改变在理论上只有基膜的变化, 但实际上许多病例仍伴有不同程度的浸润及细胞增生, 因此如同Ⅳ型狼疮性肾炎(MN)可以有单纯(Pure)和非单纯(Non-Pure)之分。有细胞浸润和系膜增生反应者, 其对治疗的反应可能就不一样。对于膜性肾病的治疗，糖皮质激素联合烷化剂是较为经典的治疗方案，但这一方案存在较多的副作用。
他克莫司(TAC) 作为钙调蛋白磷酸酶抑制剂( calcineurin inhibitor，CNI) ，与FK506 结合蛋白结合，抑制胞内活化T 淋巴细胞核转录因子入核。抑制T 细胞的活化和增殖、阻断多种细胞因子的转录。TAC 不仅能抑制初始T 淋巴细胞的激活，还能抑制已致敏T 淋巴细胞的活化、增殖及T 辅助淋巴细胞( helper T cell，Th2) ，减少Th2 依赖性B 淋巴细胞的增生。TAC 除了直接抑制免疫介导过程，还对足细胞具有保护作用。研究发现肾小球足细胞瞬时受体电位阳离子通道蛋白6( transient receptor potential cation channel 6，TPＲC6) 可通过增加细胞钙离子内流来损伤足突细胞。TAC 可与TＲPC6 结合，抑制其活性，减轻足细胞损伤。同时，TAC 还可直接作用于足细胞，减少钙离子内流造成的损伤，稳定细胞骨架结构，减少蛋白尿的形成。就目前的研究以及临床试验来看，，TAC 对MN 诱导缓解疗效较为肯定，诱导缓解时间相对较短，有独立的升高血浆白蛋白的作用，副作用相对较少。总结近年TAC 与CTX 比较的ＲCT研究认为，早期使用TAC 诱导治疗，后期低剂量维持，一方面可达到不低于CTX 经典治疗方案的疗效，还可更快速降低蛋白尿; 另一方面，长期低剂量维持，使停药后复发率明显降低，也可减少CNI 所致的肾毒性，不良反应也会大大降低。
ＣｓＡ 属于神经钙蛋白抑制剂，其作用机制包括免疫和非免疫介导两个方面。其免疫抑制作用机制指ＣｓＡ通过与机体Ｔ淋巴细胞膜上的高亲和力受体蛋白相结合，并弥散被动的通过细胞膜，在分子水平上对转录因子与ＩＬ－２助催化剂的结合进行干扰以对ＩＬ－２ｍＲＮＡ的转录进行抑制，进而使ＩＬ－２的生成及其受体的表达受到抑制，减弱细胞毒Ｔ细胞的聚集作用，进一步减少其他细胞因子的产生、聚集，从而减轻炎症反应。其非免疫介导的机制包括使肾血流减少，从而降低肾小球高滤过。目前ＣｓＡ应用于ＩＭＮ的临床研究逐渐增多。
多。多个临床试验表明环孢素Ａ在ＩＭＮ蛋白尿的缓解方面有一定效果，但不能提供确切的结论。
国内对新型免疫抑制剂在膜性肾病的治疗的荟萃分析也逐渐出现，如国内研究发表了3 项新型免疫抑制剂( 环孢素或他克莫司) 与经典的糖皮质激素联合烷化剂方案进行“头对头”比较的ＲCT。因此，本项Meta 分析共纳入了9 项ＲCT，383 例患者，评价了环孢素、他克莫司、吗替麦考酚酯、ACTH 等新型免疫抑制剂治疗IMN 的有效性和安全性，并与经典的糖皮质激素联合烷化剂方案进行对比。总体而言，与经典的糖皮质激素联合烷化剂方案对比，新型免疫抑制剂并未降低全因死亡率、进展至ＲSＲD 风险或肾功能下降风险，亦未提高完全或部分缓解率或降低蛋白尿。导致患者暂时或永久性停药或住院的不良事件发生率的差异亦无统计学意义。
鉴于免疫抑制剂在膜性肾病中应用广泛，但缺乏可靠的临床证据比较彼此间的方案优劣。国内的研究集中在免疫抑制剂的使用和传统的糖皮质激素联合烷化剂方案进行对比。本研究拟从免疫抑制剂间的比较，了解他克莫司和环孢素在膜性肾病的治疗效果，比较二者的差异。
参考文献:
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