一、课题背景
当今社会老龄化趋势愈见加强，于此同时，基于老龄化的病变也越来越多，其中最受关注的老龄化病变莫过于糖尿病(DM)及阿尔茨海默病(AD)。
2型糖尿病(T2DM)的核心致病机制为胰岛素抵抗，即患者体内的胰岛素处于一种相对缺乏的状态。T2DM 患者的胰岛素抵抗表现为反应性胰岛素受体数目减少和下游信号的减弱，这就导致机体胰岛beta;细胞为弥补这些不足产生更多胰岛素而造成高胰岛素血症。损害的胰岛素/IGF 信号和高胰岛素血症可以导致 tau 过磷酸化、淀粉体 beta;(Abeta;) 沉积、神经元能量代谢异常、氧化应激、线粒体功能障碍等引起的神经元凋亡等[1]。
而值得我们关注的是，上述T2DM 患者的胰岛素抵抗的这些表现与 AD 患者脑部表现是相似的[2]。作为最常见的神经元退化性疾病，AD 可以引起进行性认知障碍和日常行为能力的丧失。尸检 AD 患者脑组织发现，胰岛素、IGF-1 和相应的受体活性都有减少，并且这些减少与疾病的严重程度是相关的[3]。胰岛素/IGF 及其受体表达水平的降低，及其活性的降低都是胰岛素抵抗的特点，所以，AD 患者脑中存在着胰岛素抵抗的病理表现。
AD 样病变的主要特点为 tau 的过磷酸化和 Abeta; 沉积，最终导致神经元凋亡、坏死，脑组织萎缩[4]。胰岛素抵抗可以通过影响胰岛素/IGF 信号及下游通路的功能，而引起 GSK-3beta; 活性增加，对 Abeta;PP 代谢影响和 IDE降解 Abeta; 作用的影响等而导致 tau 过磷酸化，Abeta; 沉积，神经元退化、凋亡。而 tau 过磷酸化和 Abeta; 沉积又可以加剧胰岛素抵抗。所以胰岛素抵抗在 AD 的发生和发展中起着重要的作用。而胰岛素抵抗为 T2DM 的核心机制，由此可见，T2DM 可能是诱发和加重 AD 的一个重要危险因素[5]。
Monnier等对于糖尿病的相关研究显示，随着年龄增大及血糖升高，各种组织中AGEs增多，通过染色观察到糖尿病人肝细胞、肾小管中AGEs含量明显增高，组织内AGEs的含量与糖尿病并发症的发生及其严重程度呈正相关[6]。大量研究又发现 AD 发病与老龄代谢综合征密切相关。免疫组化研究已经发现 AD 大脑的老年斑和神经纤维缠结中存在 AGEs[7]。所以我们可以认为，AGEs可能是联系糖尿病与阿尔茨海默病的一个内在因素。也因此，我们可以将AGEs作为切入点，确立新的研究方向，打开糖尿病与阿尔茨海默病治疗的新局面。
近年来，以胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide 1, GLP-1)为代表的胃肠激素多肽类药物在糖尿病治疗上受到广泛关注[8]。研究表明，一方面GLP-1可通过刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌及胃排空来降低血糖；另一方面，GLP-1还有减缓beta;细胞凋亡，促进其再生的独特作用。GLP-1是已发现的促胰岛素分泌作用最强的肠肽类激素[9]。
与此同时，研究发现，GLP-1类似物药物exendin-4对于治疗2型糖尿病有着独特的优势[10]。Exendin-4是从希拉毒蜥唾液中分离的一种多肽激素，由39个氨基酸残基组成,与GLP-1有53%的同源性。Exendin-4与GLP-1类似，可提高胰岛素基因的转录水平，刺激胰岛素的释放，从而控制血糖浓度，但GLP-1的半衰期2分钟，exendin-4半衰期却长达9.57小时，因而在治疗Ⅱ型糖尿病方面具有广阔的前景[11]。
综上，关注AGEs致糖尿病认知障碍和GLP-1及其类似物干预机制，能够为防治糖尿病认知障碍的潜在靶点提供实验和理论基础。
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