具有抗疟作用的新一类疟原虫酪蛋白水解酶抑制剂的构效关系(QSAR)研究文献综述

 2023-12-07 03:12

文献综述

疟疾是经按蚊叮咬或输入带疟原虫者的血液而感染疟原虫所引起的虫媒传染病。疟疾尤其是在发展中国家，由于卫生条件恶劣，恶性疟疾依然是热带和亚热带地区人民面临生命威胁的一种烈性的、由蚊虫传染的一种致命性疾病，世界卫生组织2015年报告显示，在2亿1千四百万的疟疾病例中死亡人数就达四万三千八百人，不仅如此，2017年10月27日，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单里也将疟疾（高度流行地区恶性疟原虫感染引起的致命性疾病）列入了2A类致癌物清单中。 所以，疟疾不仅可能对人类造成致命性危险，还可诱发人类发生癌症。青蒿素的出现，暂时免除了人类面临该疾病的威胁，目前，以青蒿素为基础的联合治疗（ACTs）是疟疾护理的标准。但青蒿素类药物长期使用，会引起疟原虫耐药性，而耐药性疟原虫的出现，会导致其抗疟效果大大降低，也会使人类再次面临该疾病的威胁，因此，寻找新的抗疟药物是药物工作者的重要而紧迫任务。

近年来，人们发现一类新型的血浆ClpP蛋白酶抑制剂可以作为潜在的抗疟药。原核生物三磷酸腺苷依赖性ClpP蛋白酶位于疟疾寄生虫的质体样细胞器中，代表了一个潜在的药物靶点，通过抑制该蛋白酶抑制剂有可能干扰疟原虫的代谢活动而引起疟原虫死亡。ATP依赖性蛋白酶机器（如核糖体26S蛋白酶体和原核酪蛋白酶（CLPP）系统）是一个在细胞周期调控中发挥重要作用的较大的蛋白降解复合物。恶性疟原虫基因组也含有蓝藻ClpP蛋白酶，PfClpp及其可能的ATP的合作伙伴。ATP酶与ClpP蛋白酶组装成大的多单元的复合物作为监护者，显露底物蛋白，随后被降解成蛋白酶成分。PfClpp定位在质体样细胞器内并通过GFP定位法、免疫显微镜和免疫荧光检测法确定。质体样细胞器是在寄生虫中简化的蓝藻质体；在线粒体和质体样细胞器及两个原核来源的寄生虫细胞器中的代谢途径可能是寄生虫中合适的药物靶点。质体样细胞器在生物合成血红素、异戊烯基焦磷酸和脂肪酸过程中发挥重要作用，因此质体样细胞器对寄生虫的生存是非常重要的。进一步地说，抗菌剂如环丙沙星，利福平和硫链丝菌肽由于各自靶点是质体样细胞器内DNA的复制、转录和翻译，所以也显示有杀寄生虫作用。 恶性疟原虫包含两个ClpP蛋白酶：PfClpp（ID： pf3d7_0307400）和PfClpr（基因身份证的pf3d7_1436800）；寄生虫还含有四个的Clp-ATP酶（PfClpb1，PfClpb2，pfclpc和PfClpM），这些蛋白在寄生虫血液里表达。CLPP和CLPR蛋白酶定位于寄生虫质体样细胞器内。早些时候，科学家已筛选出可渗透到细胞的b-lactones化合物，它结合在原核CLP-P的活性位点，并鉴定出该化合物可抑制质体样细胞器生长，而导致杀虫活性。PfClpp晶体结构（PDB：2f6i）显示丝氨酸蛋白酶存在一组保守的活性位点，形成四个紧致的十倍体；这种寡聚化现象也在来自肺炎链球菌和肺结核的ClpP蛋白酶中观察到。通过利用PfClpp活性位点识别的虚拟筛选，科学家已发现了少量命中的新型嘧啶化合物化合物，并根据命中化合物的结构，设计和合成了一系列新化合物，经体外筛选酶活性测定试验和寄生虫生长抑制试验筛选，鉴别出了具有潜在的具有靶向PfClpp的抗疟活性先导化合物并评估其抗寄生虫活性。已有的新型嘧啶化合物的简单定性构效关系表明，嘧啶系列的吗啉部分，芳香族取代基和嘧啶的4-氧代结构部分对于ClpP酶的有效抑制及抗寄生虫活性是非常重要的结构片段。 但迄今为止，有关这类有效抑制ClpP酶活性而具有抗疟活性的新型嘧啶化合物的定量构效关系并没有进行研究。3D-定量构效关系是引入了药物分子三维结构信息进行定量构效关系研究的方法，它通过分子静电场立体场空间分布计算，反映了药物分子与大分子相互作用过程中两者之间的非键相互作用特征，有更加明确的物理意义和更丰富的信息量，是目前药物化学领域应用最广泛的、基于机理的合理药物设计的主要方法之一，可以指导药物化学家更有目的性地对生理活性物质进行结构改造。因此，研究此类化合物的3D-QSAR（结构与活性定量关系）将可以帮助我们发现新的高活性化合物，为新抗疟药物研究提供理论预测与指导。参考文献[1]M. Vedadi, J. Lew, J. Artz, et al.Genome-scale protein expression and structural biology of Plasmodium falciparum and related Apicomplexan organismsMol Biochem Parasitol, 151 (2007), pp. 100-110[2] C.D. GoodmanPasaje; C.F.; Kennedy, K.; McFadden, G.I.; Ralph, S.A. Targeting Protein Translation in Organelles of the ApicomplexaTrends Parasitol., 32 (2016), pp. 953-965[3]C.D. Goodman, V. Su, G.I. McFaddenThe effects of anti-bacterials on the malaria parasite Plasmodium falciparumMol Biochem Parasitol, 152 (2007), pp. 181-191[4]A. Szyk, M.R. MauriziCrystal structure at 1.9A of E. coli ClpP with a peptide covalently bound at the active siteJ Struct Biol, 156 (2006), pp. 165-174[5]Q. Lin, K. Katakura, M. SuzukiInhibition of mitochondrial and plastid activity of Plasmodium falciparum by minocycline FEBS Lett, 515 (2002), pp. 71-74[6]R. De Mot, I. Nagy, J. Walz, W. Baumeister Proteasomes and other self compartmentalizing proteases in prokaryotes Trends Microbiol, 7 (1999), pp. 88-92[7] Blackman MJ. Proteases involved in erythrocyte invasion by the malariaparasite: function and potential as chemotherapeutic targets. Curr Drug Targets.2000;1:59–83.[8] Rosenthal PJ. Hydrolysis of erythrocyte proteins by proteases of malariaparasites. Curr Opin Hematol. 2002;9:140–145.[9] Ekland EH, Schneider J, Fidock DA. Identifying apicoplast-targetingantimalarials using high-throughput compatible approaches. FASEB J..2011;25:3583–3593.[10] Goodman CD, McFadden GI. Targeting apicoplasts in malaria parasites. ExpertOpin. Ther. Targets. 2013;17:167–177.[11] Case DA, Darden TA, Cheatham III TE, et al. AMBER 11. San Francisco: Universityof California; 2010.[12]Trager W, Jensen JB. Human malaria parasites in continuous culture. Science.1976;193:673–675.[13] Smilkstein M, Sriwilaijaroen N, Kelly JX, Wilairat P, Riscoe M. Simple andinexpensive uorescence-based technique for high-throughput antimalarialdrug screening. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:1803–1806.[14] Lambros C, Vanderberg JP. Synchronization of Plasmodium falciparumerythrocytic stages in culture. J Parasitol. 1979;65:418–420.[15] Barthel D, Schlitzer M, Pradel G. Telithromycin and quinupristin-dalfopristininduce delayed death in Plasmodium falciparum. Antimicrob Agents Chemother.2008;52:774–777.[16]Fleige T, Soldati-Favre D. Targeting the transcriptional and translationalmachinery of the endosymbiotic organelle in apicomplexans. Curr DrugTargets. 2008;9:948–956.[17] Dahl EL, Rosenthal PJ. Apicoplast translation, transcription and genomereplication: targets for antimalarial antibiotics. Trends Parasitol..2008;24:279–284.[18] 曾旭灿,罗春海,林祖锐,周子悠,吕全,周兴武,李建雄,周耀武,孙晓东.疟疾危险因素的Meta分析[J/OL].中国寄生虫学与寄生虫病杂志,2017(06):1-3[19] 陈田木,张少森,周水森.疟疾再传播风险评估方法与指标参数的研究进展[J].中国寄生虫学与寄生虫病杂志,2017,35(05):489-494.[20] 李好.抗疟疾药物研究前沿进展[J].中国战略新兴产业,2017(36):125-126.[21] 徐娟，王林．计算机辅助药物设计中的QSPB，QSAR和QSMR研究[J]．国外医学药学分册，2003, 30(3): 135-138.[22] 陈传兵，祝晨蔯，王涛．药物定量构-效关系研究方法概况[M]．中药新药与临床药理， 2007, 18(6): 491-493.[23] 林岭海,陈江涛,陈骏籍.青蒿素类抗疟药药效的比较及联合用药探讨[J].深圳中西医结合杂志,2016,26(14):48-49.[24] 王莹,刘继华,刘屹,范亚刚.抗疟疾药物HPLC快速检验方法的建立[J].中国药师,2017,20(04):634-638[25] 胡雪影.疟疾诊断方法研究进展[J].安徽预防医学杂志,2016,22(04):255-259 277.[26] 夏菁,张华勋,林文,裴速建,孙凌聪,董小蓉,曹慕民,吴冬妮,蔡顺祥.ARIMA模型在疟疾发病率预测中的应用[J].中国血吸虫病防治杂志,2016,28(02):135-140.[27] 王芳,赵青,程慧芳,张淑秋.新型胆碱衍生物的合成及其体外抗疟活性[J].合成化学,2016,24(04):308-311.[28] 徐超,黄炳成,闫歌,魏庆宽.恶性疟原虫与耐药性相关分子遗传标记的研究进展[J].中国病原生物学杂志,2016,11(12):1149-1153.[29] 郑明月,刘刚,唐炜,左建平,张翱,蒋华良.青蒿素及其衍生物的抗疟构效关系研究和治疗新适应症衍生物的发现[J].科学通报,2017,62(18):1948-1963.[30] 冯丽玲,罗晓莉,周耀芳,詹利之,杨家庆,胡四化,郭兴伯,李国桥.疟疾治疗方案的创新研究[J].中药新药与临床药理,2016,27(03):445-447.

资料编号：[681847]

剩余内容已隐藏，您需要先支付 10元 才能查看该篇文章全部内容！立即支付

以上是毕业论文文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。

您可能感兴趣的文章