胰岛素增敏剂的研发文献综述

 2023-02-02 10:02

开题报告内容:(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)

一.立题背景及研究现状

糖尿病(diabetes mellitus)的发病率持续上升,已成为全世界发病率和死亡率最高的5种疾病之一,有以中国、印支次大陆及非洲等发展中国家增加更为显著。糖尿病可分为胰岛素依赖性糖尿病(insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM,1 型)及非胰岛素依赖性糖尿病(NON-insulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM,2 型)两型。糖尿病是一种以三多一少(多饮、多食、多尿、逐渐消瘦)为典型临床症状,常伴发多种急慢性并发症(乳酸性酸中毒、心脑血管疾病、失明)的全身代谢紊乱性疾病,主要分为1型糖尿病和2型糖尿病,其共同的病因是胰岛beta;细胞分泌胰岛素绝对或相对不足、以及外周组织(骨骼肌、脂肪、肝脏)发生胰岛素抵抗而导致血糖升高。2007年美国糖尿病协会提出糖尿病诊断的标准为:(1) 空腹血糖ge;126 mg/dl (7.0 mmol/L), 空腹是指至少在8小时以内没有热量摄入;(2)有糖尿病典型症状(多饮、多食、多尿,不明原因的体重降低),并且随机血糖 ge; 200 mg/dl (11.1 mmol/L); (3) 口服葡萄糖耐量实验(OGTT) 中2小时血糖 ge; 200 mg/dl (11.1 mmol/L)。 持续性的高血糖水平可致全身血管发生不可逆的改变,如心、脑、肾脏、视网膜血管硬化等病理改变,从而使患者伴发冠心病、脑血管病变、肾功能衰竭等糖尿病并发症,最后致死或致残,严重影响患者的寿命或生活质量。

本课题是研究抗糖尿病的药物,近些年来,出现了一些新的抗糖尿病药物靶点,包括与糖吸收有关的alpha;-葡萄糖苷酶,与糖代谢有关的PTP1B、DPP-4、GFAT及与糖排出有关的SGLT2等。目前临床上常用的alpha;-葡萄糖苷酶抑制剂的药物有阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)和伏格列波糖(voglibose)。而近期发现的新的SGLT2抑制剂有:Dapagliflozin[4],Sergliflozin[5]等,其中Dapagliflozin研究已经进入III期临床试验阶段。希望通过对一些样品的筛选和实验研究发现新的治疗糖尿病的药物。

二.研究内容及预期实验成果

本课题研究内容及关键问题:

实验分为三个部分,分别是具有alpha;-葡萄糖苷酶抑制活性的样品,具有PTP1B抑制活性的样品以及具有SGLT2抑制活性的样品。靶点不同所采取的检验方案也不同。

三.拟采取的实验方法、步骤

实验一:正常ICR小鼠在连续给药后测定禁食血糖和非禁食血糖,主要验证样品作用的方向,在得出其对非禁食血糖有显著降低的结果后,对小鼠做口服蔗糖耐量实验。

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