一、立项依据文献
1.缓释制剂体外释放度评价模型和方法
为了比较药物的体外释放曲线，常用的定量的统计学比较方法有两类（1）模型相关的方法（零阶，一阶，Higuchi，Korsmeyer-Peppas模型，Hixson Crowell，Baker-Lonsdale模型，Weibull模型等）是将释放度数据进行拟合后，利用模型的参数判断曲线的相似性（2）独立于模型的方法[差异因子（f1），相似性因子（f2）多变量方法（MANOVA）等]则直接比较释放度曲线，其中最常用的是相似因子法（f2）。
1.1模型相关方法
零阶模型用以下公式表示：Q0-Qt = kt这种关系可以用来描述在透皮系统以及包衣形式，渗透系统等几种类型的药物剂型中的药物溶出。一阶模型dC/dt=-Kc可以用来描述那些如在多孔基质中含有水溶性药物的药物在药物剂型中的溶出。而聚合物骨架系统中在多数情况下符合Fick定律的释药行为,其动力学过程可以用Higuchi模型来描述：。但当初始含药量大于药物的溶解度时,实验结果经常与Higuchi模型出入。此时,提出此时的释放是溶出和扩散共同控制的过程。Korsmeyer-Peppas提出了一个半经验指数方程来进行描述:Mt/Minfin;=ktn,式中,n定义为扩散指数,n值与释放机理有密切关系。对于片状聚合物系统,n=0.5对应于Fick扩散;n=1对应于溶出控制,药物以零级释放;n在0.5～1之间,为Fick扩散和溶出机理的耦合。Laura D. Simionato等[1]评估阿根廷的9个美洛昔康片剂的溶出曲线。通过将实验数据拟合为零阶和一阶，Hixson-Crowell，Higuchi和Weibull模型，考察了溶出常数（k）和测定常数（R2），以及形状参数b。其中品牌I，II，IV和VI的威布尔模型提供了最佳的动力学曲线拟合，确定系数最大，AIC值最小。使用拟合因子f1值小于15且f2值大于50确保溶出曲线之间的等效性，只有品牌I，II和V彼此相似。表明这九个品牌的美洛昔康片剂的体外溶出度曲线之间发现了显着差异。
1.2独立于模型的方法
相似因子f2是两条曲线的平均方差的对数转化，公式为式中，n为曲线上的时间点个数，Ri和Ti分别为参
比制剂和试验制剂和在第i点的平均释放量。当50≦f2≦100两条曲线相似。徐芳[2]等考察国内9个厂家生产的尼莫地平片与原研制剂的体外溶出度，根据溶出量等分原则，选取 5、15和30 min 共3个时间点进行f2相似因子比较以定量评价溶出曲线之间的差别。结果表明以尼膜同为参比制剂，只有H在4种溶出介质中f2相似因子大于50(54、50、51、55)，可认为与原研制剂相似，但相似程度不高。其余大部分厂家尼莫地平片在4种溶出介质中f2相似因子均小于50。绝大部分国内厂家的尼莫地平片溶出曲线与尼膜同不相似。周星彤[3]进行了硝苯地平仿制药的质量一致性评价研究，考察了4种溶出介质中溶出曲线情况，以相似因子法两两评价三种硝苯地平制剂的体外溶出曲线差异在四种溶出介质中：参比制剂和缓释片IIA制剂的相似因子都低于50，说明两种制剂体外溶出行为显著不同；参比制剂同缓释片II B制剂的相似因子虽然都在 50 以上，但pH4.5和水介质中的相似因子都在60以下，说明两种制剂体外溶出行为相似，但相似度不高。
因此在参考文献基础上，考虑缓释制剂体外溶出度评价模型采用普遍使用的f2相似因子法进行溶出曲线的相似性评价，再进行几组缓释片体外溶出度实验，进行数据处理，以期明确溶出曲线和相似因子关系。
2.缓释制剂体外释放机理模型
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