课题名称
Formononetin对大鼠心肌缺血再灌注损伤的作用
选题背景及意义：
急性心肌梗死（AMI）具有发病迅猛、病死率高的特点，严重威胁着人们的健康和生命安全。近年来，随着溶栓、冠状动脉旁路移植术、介入治疗，特别是急诊经皮冠脉介入（PCI）等冠脉再通治疗措施的成功应用，缺血心肌得以迅速重新获得血液供应，提高了临床疗效。但是AMI病人的存活率并没有得到明显的提高，归根结底，心肌缺血再灌注损伤(Myocardial ischemia-reperfusion injury，MIRI)是重要原因之一。缺血再灌注加重缺血心肌细胞凋亡，引起心肌超微结构、功能、代谢及电生理方面进一步的损伤，导致再灌注性心律失常、心功能不全、心肌顿抑甚至猝死。因此，探讨、明确心肌缺血再灌注损伤防控机制，对发现新型治疗措施和防治药物，提高治疗效果具有十分重要的意义。
心肌缺血再灌注损伤(MIRI)是临床急性心肌梗死病人救治存活率低的重要原因。大量研究表明，CYP450-EETs-sEH通路在MIRI进程中发挥重要的生物学作用。Formononetin（FOR）是种异黄酮类化合物，本项目前期研究提示FOR的抗MIRI作用与CYP450-EETs-sEH通路有关。
研究思路及框架
一．研究思路
心肌缺血再灌注损伤的发病机制尚未完全阐明，通常认为该过程与氧自由基、钙超载、中性粒细胞粘附和微血管损伤、细胞凋亡以及能量代谢障碍等有关。近来大量研究表明，花生四烯酸（AA）的细胞色素P450(Cytochrome P450, CYP)环氧化酶代谢产物环氧二十碳三烯酸(Epoxyeicosatrienoic acids, EETs)对各种器官的缺血／再灌注损伤，尤其是心脏和脑，具有确切的保护作用[1-3]。EETs包括四种不同的异构体：5,6-EET、8,9-EET、11,12-EET与14,15-EET，其中以14,15-EET为主，而且生物活性最强。EETs是内皮源性超极化因子(endothelium-dependenthyperpolarizing factor，EDHF)的主要成分，通过激活大电导钙激活钾通道（BKCa）引起血管平滑肌细胞超极化，或者激活内皮型一氧化氮合酶（eNOS）促进NO释放，具有强大的舒张血管功能。EETs通过活化心肌细胞膜和（或）线粒体膜ATP敏感性钾通道（KATP）通道，改善线粒体功能和心肌能量代谢，发挥缺血保护作用。EETs通过激活MAPK与PI3K/Akt信号通路，促进内皮细胞增殖与新生血管形成[4]。EETs通过抑制NF-kappa;B激活，激活过氧化物酶体增殖物激活受体PPARalpha;亚型，抑制细胞黏附分子(cell adhesion molecules，CAMs)的表达，减少白细胞的激活及其与内皮细胞的黏附，或直接抑制COX-2介导的炎症反应，显著降低病理性炎症反应。EETs还可抑制L-型钙通道，减少钙超载，降低钙依赖性酶活性及心肌收缩性。EETs通过抑制caspase-3蛋白表达及其活性，上调Bcl-2和Bcl-xL和降低Bax而抑制细胞凋亡；另外，EETs还能通过cAMP启动子提高组织纤溶酶原激活剂（tPA）的表达，促进纤维蛋白溶解。上述研究证明，EETs能通过膜受体和细胞内直接作用两种途径影响MAPK与PI3K/Akt信号等多种细胞内活性分子发挥抗心肌缺血再灌注损伤作用。
EETs的合成关键酶是CYP450环氧化酶家族中的CYP2C和CYP2J亚家族。CYP2C在人类肝、肾中负责合成EETs，而CYP2J则是人类和大鼠心脏和血管内皮细胞中EETs的主要合成酶。具体来说，CYP2C8主要表达于血管内皮细胞，CYP2C9主要表达于肾脏，而CYP2J2主要表达于血管内皮细胞和心肌细胞。目前公认心血管保护作用明确的亚型主要为CYP2J2和CYP2J3，人类心脏及血管中为CYP2J2，而大鼠血管内皮细胞及平滑肌细胞中则为CYP2J3，两者具有70%的同源性。研究表明CYP2J2（CYP2J3）抗心肌缺血再灌注损伤作用主要是通过增加EETs的合成[5]。
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