背景资料：聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶（PARP-1）是存在于真核细胞中催化聚ADP核糖化的细胞核酶,他参与的聚ADP核糖化是真核细胞中蛋白质翻译后的重要修饰方式之-PARP-1在DNA修复和细胞凋亡中发挥至关重要的作用。PARP-1的缺失使细胞对DNA损伤因子易感,可能参与肿瘤的发生。体外和体内研究表明抑制PARP-1则可降低DNA修复功能,增强放疗和化疗对肿瘤的治疗效果。目前PARP-1抑制剂已进入抗肿瘤药物I期临床研究,PARP-1有望成为肿瘤治疗的-个新靶点。
研究进展：目前研究开发的PARP-1抑制剂大多数是可逆的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）类似物，以NAD 中的烟酰胺结构为母核，作用于PARP-1的活性位点而发挥抑制活性。主要有奥拉帕尼、瑞卡帕尼、维利帕尼、尼拉帕尼、特拉帕尼、NMS P118等。PARP抑制剂能够结合到PARP-1（和/或 PARP-2）的NAD 结合口袋，引起构象异构，造成DNA PARP的不可逆解离，使PARP保持对DNA的结合，这个过程被称为DNA PRAP复合物的“捕获（trapping）”，这导致DNA PRAP复合物长期存在，无法进行后续的修复。现在临床上使用的 PARP抑制剂基本都是催化抑制剂，按照捕获 DNAPARP复合物的能力大小依次为：特拉帕尼gt;gt;尼拉帕尼gt;奥拉帕尼=瑞卡帕尼gt;gt;维利帕尼，这个排序也与其细胞毒性的排序相同。ＦDA已经批准了奥拉帕尼、瑞卡帕尼和尼拉帕尼上市，这些药物目前主要用于卵巢癌和乳腺癌的治疗。目前，PARP抑制剂的临床试验适应症研究已经扩展到肺癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、头颈部肿瘤等。PARP抑制剂的临床适应症研究主要有三类：-类是主要用于具有生殖系 BRBA突变的晚期或转移的乳腺癌或卵巢癌患者的治疗，这类患者-般是经过3个疗程以后，单药使用 PARP抑制剂治疗。这些临床试验主要是验证 PARP抑制剂作为辅助或缓解治疗的疗效。第二类是用于治疗不具有 gBRBAm，但具有其类似的临床和分子特征的相关肿瘤患者的治疗，即具有“BRBANeSS”特征的患者。这类肿瘤主要包括三阴性乳腺癌、高分化浆液性或低分化的卵巢癌。这类患者可能对PARP抑制剂敏感。第三类 PARP抑制剂临床试验主要是针对体细胞突变散发的肿瘤或其他 DNA修复突变的基因的肿瘤，如胰腺癌和前列腺癌。
作用机制：从分子水平而言,恶性肿瘤的治疗策略多数是利用损伤肿瘤细胞DNA的方法,如放疗和化疗等,来杀伤肿瘤细胞。因此针对参与DNA损伤识别、反应和修复的分子靶向治疗探索-直是近年来研究的热点。PARP-1在DNA修复、细胞死亡、增殖分化等方面发挥着重要作用,推测通过抑制PARP-1活性可抑制队RPAP-l介导的DNA修复机制,提高放疗和化疗对肿瘤细胞DNA的损伤,因而对肿瘤可能具有潜在治疗价值。基因组DNA在受到内、外环境因素影响时，可能导致DNA损伤。DNA损伤的类型大致可以分为碱基损伤、DNA交联、单链断裂、双链断裂、碱基错配等。为了维护基因组的稳定性，在长期的进化过程中，细胞内已经形成了复杂的DNA损伤修复机制。参与DNA修复的途径主要有单链损伤修复 ，和双链损伤修复。这些修复的机制主要有同源重组、非同源末端连接、碱基切除修复、核苷酸切除修复、错配修复和跨损伤合成。途径-般参与双链断裂损伤修复，而碱基切除修复和 错配修复-般参与单链损伤修复。同源重组损伤修复途径是高度保守的无错修复，因此，是修复 双链损伤的最佳途径。非同源末端链接修复途径是易错修复，有可能导致基因组不稳定性。碱基切除修复是DNA单链损伤修复的主要途径，通过PARP酶可以感知DNA损伤，招募其他修复因子到DNA损伤处。
协同致死是指当两个非致死性突变基因单独发生时不会导致细胞死亡，而同时发生时可引起细胞凋亡的现象。PARP抑制剂治疗具有乳腺癌易感基因（BCRA）突变的恶性肿瘤，就是成功利用协同致死概念而开发的新型靶向药物。临床前研究发现，具有BCRA-1和BCRA-2突变的双链DNA修复异常的细胞，会增强 PARP抑制剂诱导的单链DNA修复缺陷现象。在 ＨＲ缺陷的细胞中，使用 PARP抑制剂诱导 ＢＥＲ通路受损，导致细胞死亡。这种 PARP抑制剂的细胞毒性可能有两种机制：一种机制是抑制 PARP酶的活性结构域，阻止聚腺苷二磷酸核糖基化；另一种机制是在DNA损伤处捕获 PARP。PARP-1或 PARP-2在DNA上捕获被认为是导致细胞凋亡及与传统的细胞毒性药物（如拓扑异构酶抑制剂、DNA烷化剂）及交联剂（如铂类）产生协同作用的药理机制。
分类：目前主要有6大类PARP-1抑制剂，分别是苯并咪唑甲酰胺类，酞嗪酮类，吲唑甲酰胺类，三环吲哚内酰胺类，咔唑二酰亚胺类喹唑啉二酮类。
通过综述文献，我们拟设计合成新型的可能具有PARP-1抑制活性的化合物：
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