MELK为肺癌中潜在靶点的研究与其抑制剂的筛选
(一) 立项依据
1.1 研究意义
在全球范围类，肺癌已成为发病率和死亡率增长最快、严重威胁着人类的健康的恶性肿瘤之一。在我国，肺癌的发病率和死亡率高居我国恶性肿瘤病死率的首位，且多数患者确诊时已属晚期。因此，内科治疗人仍是肺癌治疗的主要手段。但是，近十年来以化疗为主的治疗手段并未使肺癌的疗效获得突破性的进展，寻求和探索新的治疗途径十分迫切。随着生物技术和医学的蓬勃发展，对肺癌发病机理的认识不断深入，针对细胞受体、分子靶标和关键调控靶点的分子靶向药物已经肺癌治疗研究中的热点。（我们研究属于肿瘤生物标记物，可以用来早期诊断和药物靶点）
母体胚胎亮氨酸拉链激酶（Maternal embryonic leucine zipper kinase，MELK）是一类高度保守的Ser/Thr蛋白激酶，属于AMPK/Snf1家族的新成员。MELK是通过自动磷酸化来激活的，在器官形成、干细胞增殖和细胞周期调控过程中发挥重要作用。研究表明，MELK在肺癌中高表达，并且与癌症患者的预后不良和低生存率（重复）密切相关。另外，MELK具有癌基因特性，在肿瘤干细胞的更新、肿瘤细胞增殖、凋亡、转移和耐药等方面起到关键作用。而且，MELK敲除后能够诱导肿瘤干细胞的凋亡，但是并不影响正常干细胞的生存。因此，MELK有可能成为一个极具潜力的肺癌治疗靶点。而筛选高亲和力、特异性强的MELK抑制剂是靶向肺癌、抑制肿瘤转移和逆转肿瘤耐药的重要手段。
1.2 国内外研究现状及发展动态
1.2.1 肺癌的治疗现状
肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤，也是发病率持续增高的少数几种恶性肿瘤之一。在我国，肺癌的发病率和死亡率高居我国恶性肿瘤病死率的首位[1]。肺癌是预后最差的恶性肿瘤之一，70%肺癌患者确诊时属于晚期，失去了外科手术和多学科根治的最佳时机，而化疗是肺癌患者的主要治疗手段[2]。但是，临床上肺癌的化疗标准方案依旧是依赖于90年代发现的新药：在非小细胞肺癌（non-small lung cancer, NSLC）中，是以铂类药物为基础，联用吉西他滨或紫衫醇类药物（紫杉醇或多烯紫杉醇）；治疗小细胞肺癌(（small lung cancer, SLC）的经典方案是依托泊苷与铂类药物（顺铂）的联用。而这些药物往往伴随着很强的毒副作用,并且容易使肿瘤产生耐药性。目前，肺癌患者总的5年生存率在美国不超过15%，在我国更低。因此，寻求新的治疗方法极为迫切。随着肺癌发病机理认识的不断深入和生物技术的蓬勃发展，针对细胞受体、分子靶标和关键调控靶点的分子靶向药物已经成为肺癌治疗研究中的热点。
近年来，分子靶向药物在NSLC的治疗上已经取得一定的进展，但是还未发现对SLC特别有效的靶向药物。目前，针对NSLC的有效物主要分为两类：抑制表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的药物，包括吉非替尼（gefitinib）、厄洛替尼（erlotinib）、西妥昔单抗（cetuximab）和贝伐单抗（bevacizumab）等。其中，吉非替尼使用比较广泛，是EGFP酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制肿瘤生长和促进其凋亡，是NSLC晚期患者化疗失败后的二线治疗方案[3]。吉非替尼对患者具有偏好性，在东亚人种、腺癌、不吸烟和女性患者效果较好。吉非替尼的不良反应较轻，主要是皮疹与腹泻，但临床试验并非观察到患者的生存期延长。贝伐单抗是近10年来唯一一个能够提高晚期NSLC生存率的阳性研究，临床试验证实贝伐单抗联合紫杉醇和卡铂联用，可以使NSLC患者的中位生存期延长至12-15个月[4]。尽管分子靶向药物在肺癌治疗上取得了一定的进展，但是可有效用于临床治疗肺癌的靶向药物依旧稀少。因此，开拓思路、寻求新的肺癌治疗靶标并以此获得新的靶向药物，依旧是一项充满挑战、具有重大意义、并极为迫切的任务。
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