K05014依帕司他缓释片的研制
依帕司他（Ｅｐａｌｒｅｓｔａｔ），化学名为５－［（ｌＺ，２Ｅ）－２－甲基－３－苯丙烯叉＞４—氧代－２－硫代－３－唾唑烷乙酸，化学结构式如图１－１所示，是日本小野公司研发的一种新型醛糖还原酶抑制剂，于１９９２年上市。依帕司他为深红色针状结晶，有臭味，味苦；不溶于水，易溶于四氢呋喃，较易溶于二甲基甲酰胺，较难溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯或丙酉同，难溶于氯仿或乙醚；熔点为２１０至２１７°Ｃ。该药物是一种非竞争性、可逆的醛糖还原酶抑制剂，特异性作用于多元醇通路，主要用于治疗各种糖尿病并发症，如糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病微血管病变和角膜上皮病变等［１］。糖尿病神经病变是糖尿病引起发病和死亡的重要病因，占非创伤性截肢的比例超过６０％，对患者的生活质量有严重影响［２］，是糖尿病患者常见的远期并发症之一。目前，糖尿病神经病变的常用治疗药物包括抗抑郁药、抗痉挛药、曲马多及辣椒素。这些药物对症状缓解有一定作用，但既不会改变其病理状态也无法减缓疾病进展［３］。因此，亟需开发可以预防或逆转神经病变的特异性药物。醛糖还原酶抑制剂可能对糖尿病神经病变的发病有干扰作用，从而预防或改善糖尿病远期并发症。二十世纪八十和九十年代研发的多种醛糖还原酶抑制剂，包括阿司他丁、索比尼尔、托瑞司他、泊那司他、唑泊司他、折那司他以及啉达司他等，均由于副作用或药效较低而退出临床实验［４］。近年来，有三种醛糖还原酶抑制剂——依帕司他、非达司他和雷尼司他已在临床对照实验中进行了药效等方面的评价［５］。
在血糖正常时，细胞内的葡萄糖在己糖激酶作用下磷酸化为６－磷酸葡萄糖。约有
３％未磷酸化的葡萄糖通过另外的途径，即多元醇通路进行代谢［６＼醛糖还原酶是多元醇通路的限速酶，可以将葡萄糖转化为山梨醇，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（ＮＡＤＰＨ，还原型辅酶ＩＩ）为辅因子。山梨醇随后在山梨醇脱氢酶和辅因子氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（ＮＡＤ＋，氧化型辅酶Ｉ）作用下转化为果糖。血糖过高时，多元醇通路异常激活，占葡萄糖代谢的比例由３％上升为３０％以上。多项研宂证实多元醇通路的异常激活与糖尿病远期并发症密切相关［１（）］。理论上，抑制醛糖还原酶可以改变多元醇通路的代谢异常。科学研究数据显示，依帕司他可以降低动物坐骨神经、红细胞和眼组织以及人红细胞中的山梨醇蓄积现象［１１］。
依帕司他是一种体内非竞争性、可逆的醛糖还原酶抑制剂，通过抑制醛糖还原酶活性，阻断多元醇通路，有效改善多元醇代谢通路的紊乱状态，从而减少机体内果糖和山梨醇的水平，改善细胞内钙离子蓄积，改善周围神经和自主神经病变，加快神经传导速度，改善糖尿病大血管病变，还可以提高糖尿病患者的抵抗力［１２］。近期研宄表明，糖尿病早期进行依帕司他治疗可以延缓糖尿病神经病变、预防视网膜病变和肾脏病变的发生和发展ｎ３１。目前，依帕司他的药物代谢动力学数据较少。根据说明书，健康受试者在饭前口服５０ｍｇ剂量的依帕司他，血药浓度１小时达到峰值，为３．９ｐｇ／ｍＬ，从零时刻到无穷大时间的血药浓度时间下曲线面积为６．４ｐｇ．ｈ／ｍＬ［１４］。依帕司他主要在肝脏中发生Ｉ相和ＩＩ相代谢反应，其中单羟基和二羟基代谢产物在Ｉ相反应中形成。Ｉ相代谢产物在ＩＩ相反应产生葡萄糖醛酸和硫酸盐结合物。未发生代谢的母体药物与硫酸结合物的羟基和二羟基代谢物通过尿液排泄［１５］。依帕司他为高度蛋白结合药物，蛋白结合率高达９０．１％［１４］。依帕司他在肝、肾损伤及糖尿病患者、老年人中的药物动力学研宄未见报道。未发现依帕司他与其他药物之间的相互作用［１5］。
依帕司他的临床剂量为５０ｍｇ／次，３次／天或者１５０ｍｇ／天，不良反应较少，安全有效［１６］。常见副反应为肝脏酶（特别是天冬氨酸氨基转移酶、谷氨酸氨基转移酶）水平升高以及恶心呕吐等胃肠道反应。多元醇通路和己糖胺通路的激活、非酶糖基化产物水平和蛋白激酶Ｃ活性的增加会导致糖尿病并发症的发生。但是，对相关信号通路和相关酶的抑制并未产生预期的疗效。Ｂｒｏｗｎｌｅｅ最近指出，线粒体中过多的活性氧是造成糖尿病并发症的主要原因。氧化应激是指氧化物与抗氧化性失衡引起的一系列反应，并伴有活性氧增加和抗氧化防御功能的受损［１７］。依帕司他的介入治疗会使抗氧化酶如起氧化物歧化酶［１８］、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶的表达逐渐增加，醛糖还原蛋白逐渐减少，说明其通过缓解氧化应激反应和抑制多元醇通路，可以预防糖尿病周围神经病变的发生［１９］。
核转录因子Ｅ２相关因子为调节抗氧化基因的重要转录因子［２0］。￥３１１＾等［２１］人的研究发现，依帕司他通过激活Ｎｒｆ２，上调神经细胞中血红素氧化酶－１、超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的表达，有抑制神经疾病的潜能。依帕司他可以显著增加大鼠施旺细胞和牛动脉内皮细胞中谷胱甘肽（ＧＳＨ），以及硫氧还原蛋白、血红素氧化酶－１的表达水平［２２］。
本课题的主要内容就是将市面上的普通制剂研制成缓释制剂以降低毒性反应。
缓释药物，是指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物的制剂，与相应普通制剂比较，给药频率至少减少，且能显著增加患者的顺应性或降低药物的副作用。利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物。如口服渗透泵片的片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成，外面用水不溶性的聚合物包衣，成为半透膜，水可渗过此膜，但药物不能。在片面上用激光开一细孔。当与水接触后，水即通过半透膜进入片芯，使药物溶解成为饱和溶液，由于膜内外渗透压的差别，药物饱和溶液由细孔持续以恒速流出，直到片芯内的药物溶解殆尽 [23] 。
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