一、论文的背景、目的和意义
1、论文的背景
肿瘤为仅次于心脑血管疾病的第二大死因，是目前威胁人类生命的最主要的疾病之一，在过去的二十多年中，肺癌的发病率持续上升，根据国家癌症中心发布的《2019年全国癌症报告》显示，肺癌发生率为57.26/10万人，仍位居我国恶性肿瘤发病首位，2015年新发肺癌病例约为78.7万例，预计到2025年新发肺癌病例可能达到100万，在今后的10年里，中国依然面临这包括肺癌在内的恶性肿瘤患者数量巨大、发生率持续上升的严峻形式。其中，非小细胞肺癌占所有肺癌病例的85%~90%，大约有三分之一的NSCLC患者诊断时已经发展为晚期，不适合手术切除。在2018年版的《原发性肺癌诊疗规范》[1]中，针对晚期非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）的一线药物治疗，含铂两药方案是标准的一线化疗方案，在此基础上可联合吉非替尼、培美曲塞对疾病进行控制，对于达到疾病控制（完全缓解、部分缓解和稳定）的患者，可采用有循证医学证据支持的培美曲塞进行同药或换药维持治疗。
培美曲塞主要通过抑制叶酸代谢途径中多个关键酶的活性，影响嘌呤和胸腺嘧啶核苷的生物合成，进而影响肿瘤细胞DNA合成。美国FDA于2004年2月批准培美曲塞联合顺铂治疗恶性胸膜间皮瘤，随后FDA又陆续批准培美曲塞作为非小细胞肺癌的一线、二线以及维持治疗药物[2]。培美曲塞作为新一代高效、低毒、广谱抗代谢类化疗药物，还具有对恶性胸膜间皮瘤、乳腺癌、胰腺癌和胃肠道肿瘤的抗肿瘤活性。
培美曲塞化学式为N-(4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-D]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰)-L-谷氨酸（N-[4-[2-(2-Amino-4,7-dihydro-4-oxo-1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-L-glutamic acid）
目前，培美曲塞含量的测定一般采用高效液相色谱法，如贾佳等[3]通过高效液相色谱法建立了一套简便快速、专属性强的含量测定方法，但截至目前，对于培美曲塞成分含量的检测相关技术仍不够完善，相关报道较少，因此为有效控制产品质量、确保临床用药安全，开发出一种线性关系优、重复性高、色谱参数达标的培美曲塞含量检测方法尤其是体内培美曲塞含量检测方法是非常有必要的。
2、目的
针对现有技术的不足，通过对培美曲塞已有的含量测定方法与技术的分析比较，开发出一种线性关系优、重复性高、色谱参数达标的培美曲塞含量检测方法。
二、国内外研究概况综述
对于培美曲塞二钠的含量测定方法，国内外一直有学者在此方面潜心钻研。2006年，李燕艳等[4]结合药品的结构特点和生产工艺，通过建立等度洗脱法和手性流动相法对培美曲塞二钠有关物质、含量和异构体进行了测定，通过气相色谱法对溶剂残留进行重点考察，并按照ICH指导原则的要求，对其应用的方法进行了完整的方法学研究和方法验证。2013年，吴国兰等[5]通过对包括称量、溶液配制、标准曲线拟合等各影响因素的分析评定，计算出分析过程中随机变量引起的不确定度，得到LC-MS/MS法测定人血浆中培美曲塞浓度主要引起不确定性的因素为提取回收率、标准溶液和仪器允差等引入。2020年，薛亮等[6]通过研发出一种准确性好、专属性好、线性关系好、稳定性强、重复性高，且操作方便的高效液相法测定培美曲塞二钠含量而获得发明专利。
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