基于重组高密度脂蛋白的抗肿瘤JQ1纳米粒的制备及性质研究
1.研究背景及目的
肿瘤（tumor）是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物（neogrowth），因肿瘤多呈占位性块状突起，故也被称为赘生物（neoplasm）。最近几年里，我国十大恶性肿瘤死亡率较高的排行榜为：肺癌、胃癌、食管癌、肠癌、肝癌、宫颈癌、乳腺癌、白血病、恶性淋巴瘤和鼻咽癌。在当代医学中，肿瘤仍是一个尚未攻克的顽固堡垒，严重威胁着人类的健康和生命。放眼全球，包括中国在内的发展中国家相比发达国家因其医疗水平的相对落后具有更为严峻的肿瘤发病形势。就目前看，导致肿瘤的高死亡率可归为两个原因：1）缺乏早期肿瘤检测的有效手段。早期肿瘤通常较小，尤其是直径小于１厘米的微小肿瘤，常规体检难以查出。此外，早期肿瘤形成时通常没有明显症状，部分肿瘤的生长部位在早期还较为隐匿，这些因素皆可导致肿瘤发现的不及时，终致治疗延误。2）缺乏特异性肿瘤治疗手段。目前，肿瘤的治疗手段主要是手术、放疗和化疗。然而，这些治疗手段较为缺乏肿瘤组织的特异性，这不仅使最终治疗效果大打折扣，同时还会带来一系列诸如毒副作用、多药耐药（multi-drug resistance，MDR）的问题。因此，如何从根本上解决上述问题从而达到治疗目的、显著降低不良反应的发生率并克服多药耐药是当代药物制剂研究者们所需面对的严峻挑战。
高密度脂蛋白（HDL）是一种血清蛋白，主要于肝脏中合成，由载脂蛋白、磷脂、胆固醇和少量脂肪酸组成，生理上起着将肝外组织的胆固醇运送到肝脏的运载工具的作用。HDL作为抗肿瘤药物载体时有着很多优良特性，例如：1）HDL具有较高的安全性。HDL为内源性物质，可完全被生物降解，因而其生物相容性好，不至于引发免疫反应。2）高效、长期的运载特性：HDL通过非溶酶体途径入胞，可避免网状内皮组织的识别和清除，具有更长的半衰期。3）较强的肿瘤靶向性：HDL表面的主要载脂蛋白ApoA-I可与一些肿瘤细胞（例如：乳腺癌细胞、卵巢癌细胞）表面高表达的清道夫受体（SR-BI）特异性结合，显著提高药物的肿瘤靶向性。4）典型的结构两亲性：HDL具有非极性的脂质核心和极性的外层磷脂单层。然而，HDL主要从血液中提取，生物安全性及高昂的提取费用限制了其应用。重组高密度脂蛋白（rHDL）在组成和功能上与HDL类似，拥有HDL作为药物载体的优势，具有明显的“仿生”特征，并且在制备rHDL时，可以避免遇到HDL提取时出现的生物安全性问题。JQ1是一种今年来新开发的抗肿瘤药物，在诸如乳腺癌、膀胱癌和恶性脑胶质瘤等癌症领域都有一定程度的研究与应用。本课题旨在以重组高密度脂蛋白为载体，通过筛选最优处方制备新型抗癌药物JQ1纳米粒，并对制得的纳米粒进行性质考察和研究。
2.国内外关于JQ1原料药及其纳米粒的研究现状
JQ1有两种形式，分别为( )-JQ1和(-)-JQ1。( )-JQ1是一种有效的、高特异性的BET布罗莫结构域蛋白抑制剂。根据外文文献报道，( )-JQ1初步研究机制为可以直接结合到BET溴结合域蛋白的Kac位点，导致NMC细胞分化和生长停滞。这可能是与乙酰赖氨酸竞争结合BRD4 布罗莫结构域 1和BRD4 布罗莫结构域 2，或与通过调节各种癌基因通路有关；而(-)-JQ1与布罗莫结构域无显著的相互作用。如今，( )-JQ1原料药在国内外已应用于膀胱癌、乳腺癌、恶性脑胶质瘤等癌症领域的研究或治疗，而基于对重组高密度脂蛋白（rHDL）的( )-JQ1纳米粒的研究及相关报道则甚少。
3.本课题的研究重点及预计突破的难点
本课题从基于重组高密度脂蛋白（rHDL）的( )-JQ1纳米粒制备出发，通过对比实验中获得的各项数据结果重点研究重组高密度脂蛋白( )-JQ1纳米粒的制备工艺和性质。整个课题中如何设计制备基于重组高密度脂蛋白( )-JQ1纳米粒的最优处方以及如何使制得的( )-JQ1纳米粒长期稳定存在将是贯穿整个实验的关键问题，是需要在日后实验中力争克服并突破的难点。
4.本课题的研究方法和具体实施内容
本课题主要采用摸索对比研究法，即通过不断摸索、改变实验过程中的某些条件获得不同的实验结果，进而将所有的结果进行分析对比，最终筛选出最为合适的基于重组高密度脂蛋白( )-JQ1纳米粒制备途径并制备出最为稳定的( )-JQ1纳米粒。
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