开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、 实验背景
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- 药理作用
文拉法辛为苯乙胺类衍生物，是第二代抗抑郁手性药物。该药主要通过同时阻断5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）的再摄取，提高突触间隙两递质的浓度水平而发挥双重抗抑郁作用。有研究表明本品小剂量时主要抑制5-HT的再摄取，大剂量时对5-HT和NE的再摄取均有抑制作用。由于其对beta;受体的快速下调作用而起效快，与其它抗抑郁药物相比具有明显优势，已成为治疗抑郁症的一线药物。其主要活性代谢产物O-去甲文拉法辛同样通过抑制5-HT和NE的再摄取而发挥类似作用。神经化学研究表明，O-去甲文拉法辛的药理活性是母药活性的0.2~3.3倍。
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- 毒副作用
文拉法辛对多巴胺（DA）的重摄取仅有轻微的抑制作用。对M胆碱受体，肾上腺素alpha;1、/2、beta;受体，组胺H1受体几乎无亲和力，因此其不良反应较少，安全性相对较高。但患者的药物依从性不高，在大剂量使用过程中同样可能出现持续性高血压等不良反应。由于个体差异的存在及药物间相互作用，涉及服用文拉法辛而导致中毒甚至死亡的案例时有报道
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- 体内过程
文拉法辛（VLF）在体内主要通过肝脏细胞色素 P450 酶代谢，生成主要活性代谢产物 O-去甲基文拉法辛（ODV）以及 2 种活性低的次要代谢产物 N-去甲基文拉法辛（NDV）和 N，O-去甲基文拉法辛（DDV）。其中 ODV 是最重要的代谢产物且药理活性是母药的 0.20-3.33 倍，与的代谢酶有 CYP2D6、CYP2C19和 CYP2C9，以 CYP2D6 为主；神经化学研究表明，文拉法辛的抗抑郁活性成分应该包括 VLF 和 ODV。CYP2D6 与 CYP2C19 具有遗传多态性且发生频率存在种族差异。
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- 检测方法
目前，国内外文献报道的有关文拉法辛血药浓度的测定方法较多，有荧光检测法、高效液相色谱法、质谱检测法等。近年内，国内报道多为文拉法辛单独检测或联合其它药物同时检测的方法，涉及文拉法辛及其代谢物同时检测的文献报道相对较少。且检测方法以HPLC、HPLC/MS为主，其它检测方法相对较少。检测对象以血液、尿液为主，其它生物检材检测报道相对较少。国外期刊中文拉法辛检测方法研宄报道较多，主要运用HPLC/MS，两者同时检测及多药物检测文献报道较多，且检材多样。
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- 分布及代谢的相关研究进展
国内学者主要针对文拉法辛的药代动力学和生物等效性进行研究，且仅涉及文拉法辛与其代谢物，实验对象以人与犬为主，鼠类研究相对较少。由于种属差异，所得实验参数存在一定差异。国外研究主要涉及文拉法辛与其它药物之间的相互作用影响、文拉法辛在脑区内的分布及相关临床药理作用。另有涉及文拉法辛死后分布的研究报道，对象多为人，但样本量小且存在其它千扰因素影响。
二、 实验目的及意义
随着抑郁症患病人数的不断増多，患病程度的不断加深，文拉法辛作为一种常见的抗抑郁症临床使用药物，其使用量和使用范围不断扩大。近年来，涉及文拉法辛用药后中毒甚至死亡的案例报道不断増多。文拉法辛现有的研究主要针对药代动力学，体内分布研究相对较少。本课题以文拉法辛及其主要活性代谢物为研究目标，采用LC-MS/MS法进行同时测定，探讨文拉法辛与其活性代谢物０－去甲文拉法辛在大鼠血液及其它组织中的分布情况及两者含量随时间的变化规律，为相关临床研宄及涉及文拉法辛死亡案件的死因分析及检测方法提供一定的参考。
三、 实验方案
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