氧氟沙星胃漂浮控释片的处方研究
一、研究的主要目的和意义
口服缓控释给药系统由于其具有方便、安全和有效等优点，是最常见的新型给药系统，但一些药物以传统的口服缓控释制剂给药往往不能达到理想的治疗效果。有研究认为，大多数口服药物主要在小肠中上部的无菌部位吸收，药物在此部位释放药物的量越大，药物被吸收就越多；在该部位滞留时间越长，吸收的时间就越长。普通的缓控释给药系统在胃肠道滞留时间太短，许多药物未被释放，就通过了吸收部位，因此药物的生物利用度不能有效提高。
胃滞留制剂（gastro-retentive dosage forms，GrDF）可以提高药物在胃部滞留的时间，使其持续在胃内释放药物达 12 h 或者更长时间，不仅能够减少服药次数，提高患者顺应性，还能提高药物的生物利用度[1]。延长药物胃滞留时间制剂的原理主要可归纳成以下几类 ：胃漂浮制剂、胃沉降制剂、胃黏附制剂和胃膨胀制剂[2]。经过二三十年的研究和开发，成功上市的胃滞留制剂有罗氏公司的 Madopar HbS（左旋多巴和苄丝肼）及 Varelease（安定）、施贵宝公司的 Glucophage Xr（盐酸二甲双胍）和兰博克赛公司的Cifranod（环丙沙星）等品种。
胃漂浮制剂是指经口服给药后可维持自身密度小于胃内容物密度而在胃中呈漂浮状态的制剂。经口服给药后可以较长时间漂浮在胃液上而不受胃排空速率的影响，同时以预期速率从体系中缓慢释放药物，从而延长药物在胃肠道的释放时间，促进药物在胃与十二指肠的吸收，增强药物在胃局部的治疗作用，提高生物利用度，降低毒性及不良反应。
氧氟沙星，又名氟嗪酸，商品名泰利必妥，其化学名称为:(士)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1哌嗪基)-7-氧-7氢-吡啶并(1,2,3-de)〔1,4〕苯并恶嗪-6-羧酸，是第三代氟喹诺酮类药物，具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点；口服后吸收迅速，组织分布广，作用持久，临床广泛用于呼吸系统、胃肠道、泌尿道、口腔科及妇科等领域的感染症状。目前市场上常以注射剂、片剂和胶囊剂等形式给药。现在已有氧氟沙星缓释片上市，缓控释制剂较普通制剂可较长时间维持氧氟沙星的有效浓度，延长药物与细菌的接触时间，持续杀灭少量存活的细菌，避免细菌以不同方式产生变异而产生耐药性；同时氧氟沙星具有较强的抗菌作用后效应缓释制剂能有效的减少给药次数，因此缓控释制剂较普通制剂更加安全有效。
氧氟沙星属于BCSⅡ类药物，药物的吸收主要受溶出过程的限制。氧氟沙星的溶解度呈明显的pH依赖性，在酸性条件下溶解度大，随着pH升高，溶解度有逐渐下降的趋势，在碱性条件下微溶，将其制备成胃滞留制剂有利于药物的溶出，增加药物的吸收，提高生物利用度。有文献报道，氧氟沙星属于仅在胃肠道上中部吸收的药物。为此, 当设计氧氟沙星的缓释制剂时，最好设法提高制剂在胃肠道上部的滞留时间, 使药物尽量释放, 从而保证氧氟沙星在体内充分吸收, 避免生物利用度的下降。氧氟沙星具有抑制幽门螺旋杆菌的作用。质子泵抑制剂联合几种抗生素如克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑,是治疗与幽门螺旋杆菌有关的慢性胃炎、胃癌、胃溃疡的主要方案。但近些年来，幽门螺旋杆菌对上述抗生素的耐药率呈上升趋势，影响了根除的效率，而氧氟沙星被发现对幽门螺旋杆菌有抑制作用。氧氟沙星和质子泵抑制剂联用，为治疗幽门螺旋杆菌感染疾病开辟了新路。将其制成胃滞留制剂可以延长其在胃内的滞留时间，加强对幽门螺旋杆菌的抑制作用。
基于以上三点的考虑，我们将氧氟沙星开发为胃滞留控释制剂。
二、研究方法
以广谱抗菌药物氧氟沙星为模型药物，采用正交实验设计进行处方优化，拟获得胃漂浮零级释药的产品处方。本方法预计采用日本信越各种取代的羟丙纤维素（HPC）以及海藻酸钠等辅料进行控释的控制，采用压制包衣的方法制备了胃滞留缓控释片剂，拓宽了压制包衣技术的应用范围。实现胃内滞留制剂的零级释药，为治疗胃部疾病的药物提供了一个新的给药平台。同时制备氧氟沙星的胃滞留缓控释片剂，延长了氧氟沙星在胃肠道内的滞留时间，有利于氧氟沙星在胃肠道中的吸收。
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