开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、研究目的
酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)是一种由于长期大量酒精摄入而引起的中毒性肝脏疾病，发病机制是十分复杂。近年来，中药及其活性成分以其低毒性、多靶点综合作用的良好疗效，在ALD预防和治疗方面引起了人们的广泛关注[1-3]。栀子大黄汤（ZZDHT）始见于东汉张仲景所著《金匮要略》卷中， 由栀子、 大黄、 枳实、 淡豆豉组成，通过对其化学成分进行鉴别并结合药理学实验，证明了其对酒精性肝损伤的保护作用[4]。由于缺乏整体代谢研究，ZZDHD的活性成分并不完全清楚，这对栀子大黄汤的质量控制、药代动力学研究以及临床安全用药造成了极大的阻碍[5]。传统中药用药特点之一是口服给药，虽然某些中药的有效成分口服吸收的原型生物利用度不高，但是中药方剂却表现出很好的疗效，这与肠道菌群的作用密不可分，许多中药成分都是借助肠道细菌的作用转化为有效成分而达到治疗作用。本课题通过HPLC-TOF/MS技术所获得的质谱特征来比较原型和肠道菌群代谢产物的类别，并根据文献及质谱数据，结合其他波谱特征最终推断栀子大黄汤中代谢产物的化学结构，确证代谢产物。
二、研究内容及方法
人体肠道内寄居着大量细菌，是肠道微生态系统的重要组成部分，菌群种类有 300～500 种，成人肠道细菌数量达到 1012～1014 个，相当于人体细胞的 10 倍，其中以拟杆菌、 消化链球菌、 螺菌等专性厌氧菌，以及乳酸菌、 双歧杆菌等兼性厌氧菌占优势。肠道菌群为益生菌群，具有降解代谢、提高宿主营养吸收、增强肠道屏障保护等功能。肠道细菌在生长繁殖过程中能产生水解酶、 氧化还原酶、 裂解酶和转移酶等多种酶类，不同细菌产生的酶系不尽相同[6]，beta;-糖苷酶是目前研究较多的一种水解酶，可以将外源性的beta;-糖苷类物质转化为相应的苷元和糖；肠道（尤其是低端部分）菌丛的厌氧环境使还原反应得以顺利进行，偶氮、硝基、羰基类化合物多在此处被还原； 裂解酶能够破坏 C-C、 C-N键，使环开裂；转移酶能够转移甲基，催化脱苷酰反应和 N-乙酰化反应。
本课题组前期通过查阅文献，了解到肠道细菌对中药有效成分的生物转化主要是以水解为主，氧化和还原反应为辅。中药有效成分经肠道菌群代谢后，转化产生出具有较强药理活性的代谢产物，尤其是具有水溶性的葡萄糖苷类成分。
研究中药代谢可推测复杂中药体系在体内的代谢途径，是中药体内过程的一个重要环节。由于分析技术和测试手段的限制，给中药复杂体系肠菌代谢的深入研究带来了极大困难。但近10余年来，随着色谱-光谱、色谱-质谱等的联用技术的迅猛发展，复杂体系不必进行完全分离即可进行代谢产物研究，大大缩短了分析时间，大幅度提高了检测灵敏度， 成为代谢产物的结构确定及体内痕量代谢产物分析的强有力的技术手段[7]。
本实验室前期采用LC-TOF/MS技术鉴别出了栀子大黄汤中的85种成分[8]，其中大部分化合物经文献调研发现是可以经过肠道菌群代谢转化的。在肠道菌群的作用下，苷类化合物水解成为苷元，苷元在肠内不稳定，一部分直接被肠道吸收进入血液中，另一部分很容易继续被细菌氧化或还原，经细菌酶的作用，发生环开裂、环合、脱酯、脱氢、脱甲基、加氢等反应，形成的代谢产物进入血液，发挥药效，如京尼平苷经肠道细菌的beta;-葡萄糖醛酸苷酶水解生成京尼平; 生物碱类化合物往往是或分子较小，或具有醚键、 配位键等，在肠道菌群的作用下易发生水解和脱水，符合药物代谢的一般规律。某些具有双酯型结构的生物碱如乌头碱等，在人肠内细菌的环境下易发生脱乙酰基、脱苯甲酰基、脱甲基、脱羟基以及酯化反应，使本具有较高毒性的双酯型生物碱转化为相对应的单酯型和脂类生物碱，从而降低毒性；内酯类化合物可能引起内酯结构断裂或脱甲基等反应，如苯丙素类化合物；大黄中存在多种蒽醌类成分，如大黄素、大黄酚、大黄素甲醚、芦荟大黄素等，肠道细菌对蒽醌类成分的代谢过程是首先将苷类水解为苷元，然后蒽醌苷元加氢发生氢化反应，或者进一步发生乙酰化；大部分黄酮类化合物经口服后，在胃肠道内发生吸收和代谢，黄酮苷在肠道细菌的作用下首先在肠道内水解生成苷元，然后 C 环发生还原加氢， 其次 C 环中的 O-C1键开环裂解，生成酚酮类， 进而生成 C6-C3 型、 C6-C2型酚酸及乙苯衍生物，其中异黄酮还原产物的生成还包括 C4 羰基及 C5-OH 的还原，黄酮类化合物经生物转化后的代谢产物也能发挥很好的药效作用[9,10]。
三、结语
肠道菌群对中药有效成分及中药复方的代谢起重要作用，多类中药有效成分均在肠道菌群的作用下,在体内发生了生物转化,引起结构的改变而形成新的活性成分。开展肠道细菌对中药成分代谢规律的研究有助于阐明各类成分在体内代谢过程以及发挥药效的机制，为临床用药提供理论依据，证实配方的合理性，减少因药物合用而引起的药效的降低或不良反应，同时，也为中药复方的作用物质基础与配伍机制的研究提供依据。此外，利用肠道细菌具有高度选择性的代谢特点，在体外进行肠道细菌对中药成分的定向生物转化，有望获得中药有效成分。
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