研究背景:
尽管癌症的治疗方法和抗癌药物的研究已经取得了很大进展，但它仍是严重威胁人类健康和生命的主要疾病之一。目前临床应用的抗癌药物主要缺点在于抑制肿瘤细胞生长的同时，也严重抑制了正常细胞的增殖。靶向给药，使药物选择性地作用于肿瘤细胞、减少对正常细胞毒性，是人们试图解决这一难题的策略之一[1]。抗肿瘤药物的靶向性有不同层次的理解：第一层次是把药物定向地输入肿瘤发生的部位。临床上采用的介入治疗,就是将抗癌药物直接注入肿瘤发生的靶器官,以消除癌块,这是器官水平的靶向治疗,亦称为被动靶向治疗。第二层次是利用肿瘤细胞摄取或代谢等生物学上的特点,将药物定位到要杀伤的肿瘤细胞上，即细胞靶向，它带有主动定向的性质。如利用瘤细胞抗原性质的差异,制备单克隆抗体（单抗）与毒素、核素或抗癌物的偶联物,定向地积聚在肿瘤细胞上,发挥杀伤作用。第三层次是分子靶向,即利用肿瘤细胞与正常细胞分子生物学上的差异,包括基因、酶、信号转导、细胞周期、细胞融合、吞饮及代谢上的不同特性,将抗癌药定位到靶细胞的生物大分子或小分子上,抑制肿瘤细胞的生长、增殖,最后使其死亡。近年来上述三个层次的靶向治疗均有长足的进步，但仍需要进一步完善和发展。本课题在一氧化氮（NO）供体药物研究的基础上，设计、合成基于1,6-消除反应的NO供体型靶向性抗肿瘤药物。以下首先介绍NO及NO供体型抗肿瘤药物，NO作为信使物质或效应分子在体内发挥极其重要的生理功能，NO生成不足或NO信号传导异常与多种疾病的形成和发展密切相关，有关NO的研究已成为生命科学和医药研究的热点和前沿之一。设计和研究与NO相关的药物正是在上述背景下应运而生的新药研究策略[2]。
NO的抗肿瘤作用:NO在肿瘤的发生、发展和死亡中的作用已成为肿瘤生物学研究的热点之一。大量的研究表明，持续低浓度的NO可以促进肿瘤细胞的生长，而高浓度的NO则产生抗肿瘤作用[3]。NO抗瘤机制[4]主要有：(1)通过上调p53、降解抗凋亡介质、诱导Smac的释放以及增加细胞色素C释放等诱导肿瘤细胞凋亡；(2)通过阻滞细胞周期、减少血管生成、引起细胞坏死等来抑制肿瘤细胞增殖；(3)阻止肿瘤转移等。研究还发现，一些肿瘤细胞较正常细胞对NO诱导的细胞凋亡更为敏感。据报道，NO供体（见下述）偶氮鎓二醇盐（diazen-1-ium-1,2-diolates，NONOate）诱导人急性髓白血病(AML)细胞HL-60凋亡的IC50值为0.006mM,但在0.2-0.5mM高浓度下却未对正常细胞产生任何毒性[5]。虽然NO和抗肿瘤关系密切，但由于外源性的NO进入体内后分布极其广泛，易产生多重生理活性。因此，NO供体型抗肿瘤药物研究的关键在于如何将高浓度的NO靶向性地释放到肿瘤细胞和组织中。
研究目的:
（1）以O2-保护的偶氮鎓二醇盐为基础，结合多种肿瘤治疗的潜在靶标（如肿瘤细胞、组织中ROS高水平，肿瘤细胞组织中低氧环境，以及肿瘤细胞中过表达的硫氧还蛋白还原酶等），设计、合成一系列基于1,6-消除的靶向性NO供体型抗肿瘤药物；并进行抗肿瘤活性的测试。
（2）通过Griess试剂，检测NO的释放。
拟研究或解决的问题:
1)设计、合成一系列基于1,6-消除的靶向性NO供体型化合物（如，通过生物电子等排，肿瘤组织的ROS环境），并对其进行抗肿瘤活性评价；
2)通过定性和定量分析方法，优选分子中的取代基、不同长度的连接臂，以满足化合物的化学稳定性；
以上是毕业论文文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
