开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 癌症现状
近年来，全世界肿瘤疾病的发生率呈不断上升趋势。据世界卫生组织统计数据显示，2007年全球每年新发肿瘤1230万例，其中死亡人数760万。预计到2020年，全球每年新发肿瘤将达2000万例，其中将有1200万人死亡,尽管现在抗肿瘤药物的研究与应用已取得长足的进展,但仍存在疗效低,毒性大,易产生耐药性等缺点,所以抗肿瘤药物的研究仍任重而道远。
- 肿瘤的能量代谢
近一个世纪前，人们首次对肿瘤特有的代谢变化进行了观察，而在过去十年中，癌症代谢领域已成为人们重新关注的话题。在新的生物化学和分子生物学工具的帮助下，对肿瘤细胞代谢的研究拓展了我们对肿瘤发生不同阶段相关代谢改变的机制和功能后果的理解[1]。对肿瘤代谢的研究使人们对癌细胞如何通过改变代谢途径来控制细胞能量以增加增殖和存活有了新的认识。肿瘤细胞可以改变葡萄糖、谷氨酰胺和线粒体代谢的代谢途径，产生细胞快速增殖所需的原料，维持良好的细胞氧化还原环境，修饰细胞表观遗传学，甚至促进和维持致癌转化[2]。同时，在癌症相关领域工作的研究人员和临床医生已经认识到癌症是一种异质性疾病。不同类型的癌症之间，不同的癌症患者之间，甚至同一肿瘤中不同的癌细胞之间，在生物学上存在着巨大的差异。癌症代谢也表现出相当大的异质性，肿瘤采用最适合特定微环境的各种代谢方案。然而，在癌症代谢中有一些共性，通常适用于相当一部分肿瘤。癌症代谢的这些共同特征包括葡萄糖、谷氨酰胺和线粒体代谢的改变。这些共同的特征可能允许开发新的治疗方法，以针对癌症生物学的一个基本特征。事实上，某些代谢途径的基本性质可能为绕过和克服肿瘤的遗传异质性提供了一个统一的靶点[2]。因此，针对肿瘤细胞为治疗目的而普遍采用的代谢改变的靶向治疗引起了强烈的科学和临床兴趣。
细胞能量代谢主要途径是糖酵解和氧化磷酸化。肿瘤细胞能量代谢也依赖于糖酵解和氧化磷酸化，其中有氧糖酵解是肿瘤细胞能量代谢的重要途径，通过有氧糖酵解，增强肿瘤细胞对体内微环境的适应性，促进肿瘤细胞的增殖[3]。代谢改变是大多数(如果不是全部的话)癌细胞[6][7]的普遍特性。肿瘤细胞最常见的生化特征之一是糖代谢异常。葡萄糖是哺乳动物细胞能量和碳的主要来源，不仅提供能量(ATP)，而且为各种合成代谢途径[8]提供代谢产物。葡萄糖通过葡萄糖转运体进入细胞，并在细胞溶胶中通过糖酵解这一多步骤过程代谢为丙酮酸，糖酵解也会产生少量ATP。在正常(静止)细胞中，糖酵素源丙酮酸主要导入线粒体基质中，丙酮酸脱氢酶复合物将其氧化为乙酰辅酶A (CoA)。乙酰辅酶a被送入三羧酸(TCA)循环，然后进行氧化磷酸化(OXPHOS)以产生高效的ATP。一个葡萄糖分子的完全氧化产生多达38个ATP分子(包括2个由糖酵解产生的ATP)。
大多数正常分化细胞的代谢需求主要是高能量的，代谢是通过氧化磷酸化产生最大量的ATP。在这一过程中，葡萄糖首先在细胞胞浆中通过糖酵解转化为丙酮酸，然后在TCA循环中在线粒体中进一步代谢和电子传递，产生生成大量ATP的电动势。然而，奥托·沃伯格在近100年前首次指出，癌细胞使用的是一种改变了的葡萄糖代谢程序，在这种程序中，即使在正常的条件下，它们也会将葡萄糖衍生的丙酮酸转化为乳酸，而不是在线粒体[4]中氧化它。即与正常细胞相比，癌细胞强烈上调糖吸收和糖酵解，从而增加中间糖酵解代谢产物和最终产物丙酮酸的产量。此外，糖酵解与癌细胞的线粒体三羧酸(TCA)循环和氧化磷酸化(OXPHOS)不耦合。因此，大多数糖酵解产生的丙酮酸被转移到乳酸发酵和远离线粒体氧化代谢。这种代谢表型被称为Warburg效应[5]。
值得注意的是，大多数癌细胞的线粒体功能是完整的。Warburg观察到癌细胞线粒体呼吸的绝对速率与正常细胞[9]相当。氧化代谢确实存在于绝大多数肿瘤中，并且仍然是ATP生成[10][11]的主要来源。然而，尽管癌细胞中葡萄糖的通量显著增加，但葡萄糖主要是被导向乳酸发酵，而流向氧化代谢的葡萄糖量并没有成比例地增加。简单地说，癌细胞中葡萄糖消耗的增加是用于乳酸转化和生物合成，但与氧化代谢无关。糖酵解通量的增加使得糖酵解中间体能够提供辅助通路来满足增殖细胞的代谢需求[12]。如糖酵解中间产物,三羧酸(TCA)循环中间体也用作高分子合成前体[13]。
自从Otto Warburg描述好氧糖酵解以来，靶向细胞代谢改变在癌症中的治疗潜力就一直存在。在Warburg的观察之后的几十年里，在确切地了解有多少种癌症改变了细胞能量路径以及这些改变如何被用来设计新的治疗策略来对抗这种疾病方面取得了很大的进展。从最近的研究中可以清楚地看出，有许多潜在的途径和靶点可能是癌症治疗的有益靶点。
- 干扰肿瘤能量代谢的小分子KHS101的发现
基于肿瘤能量代谢，我们通过调研发现曾被报道的一个小分子-KHS101可干扰人胶质母细胞瘤细胞能量代谢，减缓小鼠肿瘤生长[14]。KHS101最初被报道为可诱导培养的海马神经祖细胞（NPCs）神经元分化[15]。通过表型筛选，鉴定了一组合成的4-氨基噻唑化合物，称为神经病毒唑，它可以诱导培养的大鼠海马NPCs的神经分化。合成了几种类似于原神经病毒唑结构的化合物，并通过聚焦结构活性关系(SAR)研究，得到了一种与原化合物相比具有更高活性和更好药动学性质的分子KHS101（图1）[16]。作用机制研究发现，KHS101与细胞周期退出有关，并与TACC3蛋白特异性结合，其在NPCs中的下调再现了KHS101诱导的表型[15]。这不仅揭示了海马神经祖细胞(NPCs)的分子调控机制，也为抗肿瘤药物的研发提供了新的机遇。在这之后，科研人员对KHS101的作用机制以及其作用的靶点做了深入的研究。
多形性胶质母细胞瘤（GBM）是最恶性的原发性脑癌，用小分子抑制剂抑制不受控制的细胞生长是治疗多形性胶质母细胞瘤(GBM)的一种潜在策略[17]。据报道，合成的小分子KHS101在不同的GBM细胞模型中促进肿瘤细胞的死亡，不依赖于它们的肿瘤亚型，不影响非癌性脑细胞系的生存能力。机制研究发现，KHS101通过干扰线粒体伴侣热休克蛋白家族D成员1 (HSPD1)发挥细胞毒性作用。在GBM细胞中，KHS101促进了调节线粒体完整性和能量代谢的蛋白聚集。KHS101处理的GBM细胞线粒体生物能和糖酵解活性选择性受损。这些发现表明，靶向HSPD1依赖的代谢途径可能是治疗GBM的有效策略[14]。
之前的研究已经揭示了转化酸性螺旋蛋白3 （TACC3）为KHS101的生物学相关靶点[15][18]。TACC3是一种已知的细胞分裂调节剂(19)，是GBM和肿瘤生物学中的一个新兴因子[19]。研究表明， TACC3是中心体-微管动态网络的关键组成部分，与各种类型的人类癌症显著相关[20]。中心体/微管在调节有丝分裂过程中是必不可少的。动态调节异常可以导致基因组不稳定进而导致肿瘤的发生。中心体损失或扩增，主轴多极化和非整倍体在大多数人类恶性肿瘤常被发现，这表明在中心体和微管相关联的缺陷可能与癌症有直接或间接的关系[21]。研究发现，敲除小鼠的TACC3基因可引起大量的细胞凋亡[22]。Duncan 等[23]分析111 例胶质母细胞瘤拷贝数，通过数字核型分析和Illumina 公司BeadChip 芯片检测和使用癌症基因组图谱（TCGA）证明了TACC3 拷贝数增加，分析中确定的最显著的基因组变化之一是4p16 经常性局灶性拷贝数变化，在胶质母细胞瘤TACC3 呈现优势表达，为胶质母细胞瘤的一个潜在的致癌基因。研究发现，许多癌症中有融合基因的存在，在临床实践中可以作为预后标记物和药物治疗的靶标。融合物可致癌融合蛋白增加或癌基因的表达增强。Parker 等[24] 发现识别胶质母细胞瘤中的FGFR3-TACC3 融合基因，并证明了一种新的致病机制。这些结果证明了一个新的融合基因的致病性，为胶质母细胞瘤新的治疗方法提供依据。
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