香豆素类抗肿瘤化合物的设计与合成
开题报告
癌症又称恶性肿瘤，其形成和发展的内在机制十分复杂。由国家癌症中心完成的《2015年中国癌症统计》显示，我国2015年新增癌症病例430万，癌症死亡病例超过280万[1]。据世界卫生组织(WTO)统计，全世界每年约有690万人死于癌症，预计到2035年全球死亡人数将会达到2400万。随着人类平均寿命的延长，癌症对人类的威胁日益突出，已逐渐成为严重危害人类生命健康、制约社会发展,造成人类死亡的主要原因之一[2]。因此，研究发展抗肿瘤药物已经成为整个医药行业最紧迫的任务之一。香豆素类天然产物是自然界中广泛存在的一种具有苯骈alpha;-吡喃酮结构的化合物。自从Vauquelin于1812年从植物Daphnealpina中首次分离获取了香豆素类化合物瑞香苷（daphina）(图1）以来，科研工作者对这类化合物的研究从未停止过[3]。相关文献显示，香豆素于20世纪60年代开始应用于肿瘤治疗策略中[4]，如今更是大量具有抗肿瘤活性的香豆素类化合物从自然界中分离或人工合成。生物活性广泛，合成相对简单，以及毒性较低等是香豆素类化合物所具有的优点[5]。
天然产物香豆素的抗肿瘤活性引起了研究者的广泛关注，并以此为先导化合物合成获得了一系列抗肿瘤活性较强的化合物。如秦皮乙素（图2）可通过多途径介导3T3-L1脂肪细胞的凋亡，有效减少脂肪细胞的数量[6]，增加DR5蛋白的表达，增强TRAIL诱导的细胞凋亡，并对人口腔癌SAS细胞产生细胞毒作用[7] 。呋喃香豆素类的补骨脂素、8-甲氧基补骨脂素（8-MOP）（图3）也受到较多科研工作者的关注。8-MOP曾获美国FDA批准，用于治疗晚期的皮肤T细胞淋巴瘤和免疫相关疾病。8-MOP经320-400nm的长波紫外线（UVA）照射激活后可与细胞DNA发生交联[8]，产生DNA毒性，从而具有抗细胞增殖和分化的作用[9]。
图1：瑞香苷 图2：秦皮乙素
图3： 补骨脂素：R1=R2=H
8-甲氧基补骨内酯(8-MOP) :R1=H,R2=OCH
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