拟研究或解决的问题
间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma kinase, ALK）是一种与癌症密切相关的酪氨酸蛋白质激酶，当ALK与其他基因发生融合并过表达时，可通过下游一系列细胞信号通路调控肿瘤的生长、分化、转移。因ALK在正常成人组织中表达较少，所以针对ALK的靶向治疗方法被认为是一种安全低毒的治疗策略。
目前，FDA已经批准了5种ALK抑制剂的上市，并且在临床上取得了良好的疗效。但是耐药突变不断出现，如克唑替尼耐药突变L1196M是典型的“gate keeper”突变，它位于ALK的ATP结合袋内，可以直接阻碍克唑替尼的结合1。同时肿瘤脑部转移严重，这对医药工作者来说又会是一个挑战。本课题拟采用ALK第二代抑制剂艾乐替尼为先导化合物，针对ALK这一靶点设计一系列具有新颖结构的化合物以提高其活性以及解决耐药突变的问题。
研究背景与文献综述
肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。一般可分为良性肿瘤和恶性肿瘤，良性肿瘤绝大多数不会恶变，一般通过手术就可以解决，对身体没有很大的影响，恶性肿瘤对人体正常组织具有极强的破坏力，严重影响人类健康。据统计，2015年我国新增四百多万肿瘤患者，意味着平均每天约有12000名患者被确诊为恶性肿瘤2。随着我国工业化、城市化的加速，以及不良生活方式及环境污染等问题的加重，恶性肿瘤的发病率和死亡率将呈上升趋势。
间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma kinase, ALK）是一种胰岛素受体酪氨酸激酶，且与白血球酪氨酸激酶（Leukocyte tyrosine kinase，LTK）高度同源，已经证实ALK是一种强致癌基因，它能促进多种癌症的发生3，4。ALK的生理功能尚未完全阐明，但一些证据证实了ALK在中枢和外周神经系统正常发育和功能中的调节作用6。许多癌症已被证实与ALK发生基因融合有关。如：间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）7、非小细胞肺癌（NSCLC）5、鳞状细胞癌（SCC）8、炎性肌纤维母细胞瘤（IMT）9、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）10等。其中，ALK基因重排在NSCLC中的发生率为3 - 7%，其重排为棘皮动物微管相关类蛋白4（EML4）基因与ALK 基因的重排（EML4-ALK）5。这种重排能够促使肺癌的发生与进展。以上这些研究表明，ALK是治疗各种ALK阳性肿瘤的具有吸引力的靶点之一。
在临床上，ALK这一靶点主要被用于治疗肺癌。如图1所示，目前，美国食品和药物管理局（FDA）批准了5个ALK抑制剂,包括第一代ALK抑制剂克唑替尼（crizotinib）；第二代ALK抑制剂色瑞替尼（ceritinib）、艾乐替尼（alectinib）、布嘉替尼（brigatinib）；第三代ALK抑制剂劳拉替尼（Lorlatinib）。这些药物在临床上取得了良好的疗效，给肺癌患者带来了福音，同样也得到了广泛的应用。
图1 FDA批准的5个ALK抑制剂示意图
但是，因为获得二次突变、基因扩增以及旁路信号通路激活等原因，已上市的ALK抑制剂耐药问题严重，导致这些药物的疗效大不如前。同时，第一代ALK抑制剂克唑替尼在临床使用过程中也暴露了其他一些问题，如：脂溶性不足带来的肿瘤脑转移以及脱靶造成严重的副作用等。这些问题都是新药研究工作者需要面临的挑战。第三代ALK抑制剂劳拉替尼以克唑替尼为先导化合物进行结构修饰改造，突破性地采用了大环结构，极大地提高了化合物的选择性、亲脂效率和透过血脑屏障的能力，并能解决一、二代ALK抑制剂耐药突变的问题。但是依然逃避不了新的基因突变产生新的耐药性，所以耐药性对于ALK抑制剂来说依然是一个严峻的挑战。
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