基于天然产物LXX的具有心血管保护作用活性分子的研究文献综述

 2022-12-02 20:19:10

一、课题背景介绍以及文献综述

随着生产力的提高，社会水平的不断发展，人们的饮食结构以及生活方式发生了改变，不健康的饮食以及运动的缺乏致使心脑血管疾病的发病率及致死率不断上升，全球每年有超过1500万人死于心脑血管疾病且患者群体呈现低龄化趋势。目前，心脑血管疾病已经成为致死人数最多的疾病，它包括冠心病、心肌梗死、动脉粥样硬化、高血压等，其中动脉粥样硬化作为多种急性心脑血管疾病的诱因，一直是药学研究领域的热门课题。

动脉粥样硬化(atherosclerosis ,AS)是指人体动脉中形成了粥样硬化斑块。当人体摄入过多脂质时，血液中的脂质等有形成分会附着在血管上形成粥样硬化的斑块，形成斑块后的血管在血压过高时便会破裂，血细胞从破裂部位溢出进入组织，脑血管破裂形成的溢血便称之为脑溢血。除此之外，粥状斑块还会为血液中的有形物提供附着位点，久而久之，有形物积累过多从而造成血管堵塞。血液流通不畅无法将氧气等营养物质输送至全身，致使心脏、大脑等重要器官缺氧，造成不可逆的永久性损伤，严重时可致人死亡。

血管内皮细胞(vascular endothelium cell,VEC)的损伤和功能失调是造成AS的始动原因之一[1]。当人体处于有害、刺激性强的环境中时，人体便会发生氧化应激反应产生大量的活性氧自由基。正常情况下人体生成的氧自由基会被及时清除掉，但是在氧化应激状态下，大量的氧自由基无法迅速被机体清除并与细胞的各个部分发生氧化反应，对细胞造成氧化损伤。损伤一方面致使血管内表面变得凹凸不平为动脉粥样硬化斑块的形成提供附着点；另一方面细胞膜受到氧化损伤后破裂会导致细胞内的各种活性物质释放，其中就包括诱发动脉粥样硬化斑块形成的凝血因子。因此，消除人体内的氧自由基或者减少氧自由基的产生，保护血管内皮细胞进而抑制动脉粥样硬化斑块的产生，便可以起到保护心脑血管的作用[2]。抗氧化作为治疗心脑血管疾病的新思路，开发具有心血管保护作用的抗氧化剂也成为了药学工作者关注的热点之一。

二、立题依据

榄香烯是从传统中草药温郁金(curcuma aromatica,salisb)中提取出来的天然产物。研究表明榄香烯具有抗肿瘤活性且相较于传统抗肿瘤药物具有广谱、无细胞毒性等优点，因此榄香烯在药学领域的研究在之前一直以抗肿瘤药物为主[3]。随着对榄香烯的进一步研究，人们发现榄香烯可以提高肺癌患者血浆中超氧化物歧化酶和红细胞超氧化物歧化酶的活性，促进超氧化物的代谢，说明榄香烯具有一定抗氧化作用[4]。beta;-榄香烯可以通过提高机体的抗氧化防御能力、对氧自由基清除能力，抑制脂质过氧化反应，促进NO生成等起到抗氧化损伤作用，虽然目前beta;-榄香烯的抗氧化机制还没有得到广泛研究[5]，但探索挖掘其作为抗氧化剂的研究具有较大潜力和研究价值。

天然产物与其他药物分子协同作用可以增强疗效。硫化氢是一种可以通过内源性途径产生的分子，在体内主要由胱硫醚-beta;-合成酶(CBS)与胱硫醚-gamma;-裂解酶(CSE)产生[6]。近年研究表明，硫化氢分子具有极强的抗氧化作用，在正常生理条件及氧化应激条件下，硫化氢分子都是氧化与抗氧化平衡系统的重要调节因子。硫化氢分子本身具有高活性，可以与活性氧(如超氧自由基阴离子，过氧化氢)反应进而达到减少活性氧自由基生成的抑制作用。通过开放血管平滑肌的KATP通道，硫化氢可以使血管平滑肌舒张，血管扩张；下调心肌细胞的收缩力、耗氧量；促进内皮细胞释放生理性NO及内皮源性超极化因子引起血管扩张，起到降压作用。原发性高血压患者体内的硫化氢水平远低于正常人，且动物实验表明动脉硬化饮食组小鼠被给予NaSH后，小鼠的血脂状态得到了改善，动脉粥样硬化斑块面积减少[7]。综上，硫化氢可以通过多种途径参与心血管疾病的调控，对心血管起到保护作用。由此可见，鉴于内源性硫化氢合成不足是造成心脑血管疾病的因素之一，故新型且硫化氢供体药物对心脑血管疾病具有潜在的治疗作用。

本课题根据药物拼接原理，选用不同的连接臂将硫化氢供体与beta;-榄香烯衍生物连接起来，形成杂合物新分子，以期达到提高其抗氧化，增强抗AS与心血管保护的生物活性，为寻找发现基于活性天然产物的新型心血管药物分子提供基础。

三、待解决的问题

本课题基于beta;-榄香烯衍生物，通过引入硫化氢供体片段，提高其生物活性。研究新化合物合成路线的设计，优化，实验条件的探索，产物的分离以及初步活性测试是拟解决的主要问题。

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