一．研究背景
动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）是动脉硬化血管病中一种常见的最重要的疾病。AS的特点是受累动脉病变从内膜开始，一般先有脂质和复合糖类积聚、出血及血栓形成，纤维组织增生及钙质沉着，并有动脉中层的逐渐蜕变和钙化，病变常累及弹性及大中等肌性动脉，一旦发展到足以阻塞动脉腔，则该动脉所供应的组织或器官将缺血或坏死。动脉粥样硬化病人的大、中动脉内膜出现含胆固醇、类脂肪等的黄色物质，多由脂肪代谢紊乱等引起，由于在动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，因此称为动脉粥样硬化。
Krppel 样因子(like and Krppel-like factors, KLFs)是一组与真核细胞转录调控密切相关的锌指蛋白。KLFs 的羧基末端高度保守, 含有 3 个串联的 Cys2/His2 锌指结构, 用于结合 DNA; 相对于高度保守的 DNA 结合区域，不同的家族成员间氨基末端转录调控区域存在明显的差异，因而具有不同的转录调控功能，主要是通过结合辅助因子发挥转录调控作用。 KLFs 的表达具有组织、细胞分布以及发育时期的特异性, 它们通过调控多种富含 GC 或 CACCC 的启动子的基因的表达, 参与细胞增殖、分化、凋亡和肿瘤发生、发展等多种生理、病理过程。
KLF2 作为 Krppel 转录因子家族成员之一，具有 Krppel 转录因子家族共同的结构特征。位点分析显示在其启动子区域内有一个长约 75 bp高度保守的序列，含有肌细胞增强因子 2（myocyteenhancing factor 2， MEF2） 的结合位点，是调节KLF2 表达的关键位点[1]。 KLF2 共编码 355 个氨基酸，第 1～110 位氨基酸为转录激活区，第 110～267位氨基酸为自动抑制区域，自动抑制区域能够结合泛素连接酶 WWP1（WW domain-containing E3ubiquitin protein ligase 1），导致 KLF2 蛋白的泛素化和降解。
现在研究表明，KLF2通过调节内皮细胞稳态和单核/巨噬细胞的激活及炎症等过程在动脉粥样硬化中发挥重要的作用。小鼠体内研究表明，高胆固醇饲料喂养的KLF2 //ApoE/小鼠中的主动脉的粥样硬化斑块比KLF2 / /ApoE/小鼠中的显著加重；骨髓特异性敲除KLF2的LDLR/小鼠动脉粥样硬化显著加重。因此，KLF2被认为是一种动脉粥样硬化保护因子，是心血管疾病研究的热点。
二、拟研究或解决的问题
1、发现1-2个KLF2小分子调节剂
2、初步阐明KLF2小分子的抗动脉粥样硬化作用及机制
三、采用的研究手段
1、HepG2上调剂筛选方法
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