开题报告内容：
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一、研究背景
人类基因组编码了19种醛脱氢酶(ALDHs)，这些酶可以把醛代谢为相应的羧酸及其衍生物[1]，来缓解人体的醛压，因为细胞毒性和癌变[2,3]与人体内存在大量的醛类化合物有关，所以醛脱氢酶ALDHs在癌症、代谢失衡以及其他疾病领域中扮演着重要的生理学和毒理学作用[4]。
ALDHs在体内生物活性和代谢路径的变化与一系列疾病的发生发展有关，诸如炎症、帕金森病和糖尿病等[5-9]。 ALDHs的过度表达，尤其是ALDH1A1,使得其在一些恶性肿瘤和癌症干细胞中作为一项至关重要的生物标记物[10-13]。
ALDH1/2家族共有五种同工酶，分别是：ALDH1A1（视黄醛脱氢酶1，RALDH1）、ALDH1A2、ALDH1A3、ALDH2和ALDH1B1.其中ALDH1A1、ALDH1A2和ALDH1A3是胞质蛋白，ALDH2和ALDH1B1是线粒体酶。ALDH1A1是一个高度保守的胞质同型四聚体（约55kDa单体）[14]，它与ALDH1A2、ALDH1A3有超过70%的序列相同性，与线粒体酶ALDH2、ALDH1B1有近70%的序列相同性[15-18]。
ALDH1/2家族具有相同的基础催化机制：NAD(P) 通过多个结合位点与酶结合，接着半胱氨酸(ALDH2中的Cys302)被催化激活并对底物醛的羰基碳进行亲核进攻形成四面中间体[19,20]。当NAD(P) 处于重要的结合位点时，醛上的氢负离子会转移到NAD(P)的烟酰胺环上形成NAD(P)H。然后该底物与酶形成的复合物构像改变，NAD(P)H离开，暴露出催化反应位点让水分子进攻[21,22]。水分子通过谷氨酸残基(ALDH2中的Glu268)去除质子并对酰基和酶中间体的羰基碳进行亲核进攻，最后碳硫键被破坏，重新生成游离酶并得到最终的羧酸产物。
由于ALDH1/2家族具有相似的催化机制，基于机制设计的抑制剂可能缺乏选择性。但是根据底物结合通道上氨基酸残基的不同，ALDH家族的同工酶逐步形成了不同的醛结合位点，这些差异有助于选择性抑制剂的发现。例如，双硫仑（商业名：Antabuse）是一种ALDH1A1和ALDH2抑制剂，可以用来治疗酒精中毒[23]和可卡因成瘾症。多种癌症通过上调ALDH1A1和ALDH1A3的活性（或者上调其中一种活性），使得耐药性增加，所以研究这两种同工酶的选择性抑制剂很有意义。
然而，目前市售的抑制剂并不能区分ALDH1A1和其他高度相似的ALDH同工酶。例如，在Aldefluor测定中使用的二乙基氨基苯甲醛(DEAB)，至少对三种ALDH1A1同工酶具有有效抑制作用。因此寻找新结构类型的、成药性好的ALDH1A1小分子抑制剂，为ALDHs的研究提供认知以及治疗相关疾病等具有重要意义。
Shyh-Ming Yang课题组[24]新设计了的一系列基于喹啉的ALDH1A1抑制剂类似物。该课题组应用广泛的药物化学优化和生物学表征具有显着改善的酶和细胞ALDH抑制的类似物。选定的类似物，例如NCT-505和NCT-506(如图1)证明了细胞热变换分析（CETSA）中的靶标参与，抑制了OV-90癌细胞的3D球状体培养物的形成，并增强了SKOV-3-TR中紫杉醇的细胞毒性，紫杉醇抗性卵巢癌细胞系。
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