ALDH1A1抑制剂的设计、合成和生物活性研究文献综述

 2022-12-25 11:12

开题报告内容:(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)

一、研究背景

人体会从外部环境和体内生物分子代谢中接触多种醛类化合物[1]。醛类化合物在人体中以足够多的量存在时会导致细胞毒性和癌变[2,3]。作为众多酶系统中的一种,醛脱氢酶(Aldehyde Dehydrogenases,ALDHs)在体内用来缓解醛压[4]。目前, ALDH作为醛脱氢酶是公认的“醛类清除剂”, 在脂质过氧化过程中扮演着重要的角色, ALDH1A1活性受到抑制会增强醛类对细胞的损害。

基于目前已发表的研究成果,ALDH被发现与人体生长发育密切相关。RA合成的第一步由醇脱氢酶(ADH)和视黄醇脱氢酶(RDH)家族的酶控制,其催化视黄醇氧化成视黄醛。 RA合成的第二步由醛脱氢酶(ALDH)家族的成员控制,所述的醛脱氢酶家族也称为视黄醛脱氢酶(RALDH),其进一步氧化视黄醛以产生RA。对RALDH1,RALDH2和RALDH3敲除已经证明RALDH1,RALDH2和RALDH3产生胚胎发生过程中所需的大部分RA,而维甲酸(RA)是控制生长和发育的维生素A(视黄醇)的活性代谢物。此外,ALDHs在体内生物活性和代谢路径的变化与一系列疾病的发生发展有关,诸如炎症、帕金森病和糖尿病等[16-19]。ALDHs的过度表达,尤其是ALDH1A1(视黄醛脱氢酶1,RALDH1),使得其在一些癌症干细胞中作为一项至关重要的生物标记物。 在目前已发表的研究结果也有表明干性标志物ALDH1A1能诱导肺腺癌细胞对化疗药物产生耐药, 使用ALDH抑制剂能逆转该细胞的干细胞化特征, 克服耐药。

在已知的19种人类酶中,只有少数几种酶已被表征,尽管这些亚基具有明显的底物特异性,但它们对底物也表现出重叠的光谱,因此很难精确地对特定的底物产生类似的影响。虽然这种缺乏选择性的可用于特定转化的转氨酶并没有阻止临床的使用,但它们对非酶的影响限制了它们的治疗作用。尽管如此,由于缺乏选择性的辅助工具,无法确定人体疾病或治疗中的无选择性物质的作用。作为潜在的重要治疗靶点的转氨酶的出现,有利于推动选择性抑制剂的发展。

ALDH1A1的基础催化机制:NAD(P) 通过多个结合位点与酶结合,接着半胱氨酸(ALDH1A1中的Cys303)被催化激活并对底物醛的羰基碳进行亲核进攻形成四面中间体[5]。当NAD(P) 处于重要的结合位点时,醛上的氢负离子会转移到NAD(P) 的烟酰胺环上形成NAD(P)H。然后该底物与酶形成的复合物构像改变,NAD(P)H离开,暴露出催化反应位点让水分子进攻[6]。水分子通过谷氨酸残基(ALDH1A1中的Gly458)去除质子并对酰基和酶中间体的羰基碳进行亲核进攻,最后碳硫键被破坏,重新生成游离酶并得到最终的羧酸产物[7]

由于ALDH家族具有相似的结构特点和催化机制,基于机制设计的抑制剂可能缺乏选择性。但是根据底物结合通道上氨基酸残基的不同,ALDH家族的同工酶逐步形成了不同的醛结合位点,这些差异有助于同工酶激动剂和抑制剂的发现[8,9]。例如,双硫仑(商业名:Antabuse)是一种ALDH1A1和ALDH2抑制剂,可以用来治疗酒精中毒[19]和可卡因成瘾症[10]。多种癌症通过上调ALDH1A1和ALDH1A3的活性(或者上调其中一种活性),使得耐药性增加,所以研究这两种同工酶的选择性抑制剂很有意义[11,12]

Shyh-Ming Yang等研究人员于2015年报道了一系列以茶碱结构作为母核的选择性ALDH1A1抑制剂[7]。其最初的化合物1是通过高通量筛选(HTS)[13]的方法得到,经优化后得到了活性更高的化合物NCT-501(图1)。

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