作用于PBD的Plk1抑制剂的设计、合成和生物学研究文献综述

 2022-12-25 11:12
  1. 研究背景：

抑制相关的蛋白激酶在人肿瘤组织中的过度表达，寻找相应强力有效的抑制剂是过去十年主要的治疗途径。然而，蛋白激酶在ATP结合口袋有着高度的相似性。有效的蛋白激酶抑制剂和ATP竞争酶的ATP结合位点。Polo样激酶Plk1是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是细胞周期过程，尤其是有丝分裂细胞细胞周期中的关键调节物。Plk1调节G2/M检验点的转变，影响CDC25C磷酸酶和cyclin B1的激活。高水平的Plk1出现在许多致癌Ras或非激活p53突变的癌细胞中，但不出现在异源的野生型细胞中。因此，Plk1被认为是抗癌药物发展的主要靶标。5种Plk1在哺乳动物中被鉴别出来（Plk1-5），Plk1-4有一个N端的催化结构域，C端结构域有一个或两个高度保守序列，被称作polo-box结构域（PBDs）。大量的研究表明PBD通过与含有磷酸化丝氨酸/磷酸化苏氨酸（pS/pT）的基序作用，引导N端催化结构域定位到特定的亚细胞位点。而且，PBD上的亚细胞结合位点形成了一个紧密和药物作用的界面。最近，发现一个短肽（PLHSpT）对Plk1 PBD有着高度的亲和力，通过阻遏一个着丝粒/动粒相关靶点来阻遏Plk1和polo-box-interacting protein 1（PBIP1）的结合。N端的脯氨酸残基和其支链的一个特殊疏水核心对接从而具有重要的特异性，并且脯氨酸残基被Trp414，Phe535和Arg516残基所包围。4j作为PLHSpT的衍生物可以识别一个狭窄并且富含酪氨酸的疏水通道，且该通道可以跟四个芳香残基（Tyr417、Tyr421、Tyr481、Phe482）通过疏水相互作用而识别大部分有效的4j肽类似物。尽管PLHSpT和其衍生物4j在Plk1 PBD的靶标方面具有先导的作用，但仍有一些缺点。例如，低的生物活性、高生产花费和低的蛋白酶稳定性。

  1. 先导化合物:

Fig1. PLHSp

Fig2. 4j

  1. 研究目标：

丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Plk1是抗肿瘤药物研究的重要靶点，目前已有多个作用于ATP结合位点和底物结合位点的小分子Plk1抑制剂进入临床研究。Plk1的PBD被认为是另一个研究靶向型Plk1抑制剂的潜在靶点，本项目研究的目标是设计与合成作用于PBD的小分子抑制剂并研究其作用机制，并为抗肿瘤药物的创新研究提供基础。

  1. 研究内容：

以先导化合物Fig1.PLHSpT为基础，在其结构的基础上进行结构修饰和优化，提高其生物活性。前期进行先导化合物的合成，中期进行结构的优化与修饰，后期对所得的结构进行生物活性的测定。

  1. 参考文献：
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