TF渗透泵片的处方前研究及肠吸收实验
一 研究背景
类风湿关节炎（ ＲＡ ）是一种是一种常见的、慢性进行性、以关节滑膜炎及关节病变为主要特征的一种自身免疫病。RA好发于女性，发病率为男性的2～3倍,且可发生于任何年龄，高发年龄段为40～60岁。多年来，一直有研究试图从细胞内信号转导通路和细胞因子等不同途径来寻找治疗契机，也取得了显著性进展。如目前临床最常用的RA 治疗药物--甲氨蝶呤，自1980年上市以来，在对RA治疗中起到了不可替代的作用；还有就是以肿瘤坏死因子为靶标的抑制剂于也于2000年上市开始用于RA的治疗。由于长时间使用单一药物，临床上出现了ＭＴＸ在治疗中失去疗效或疗效下降的现象。虽然ＭＴＸ与肿瘤坏死因子抑制剂的联合用药为许多患者带去了福音，但仍有部分患者对这类药物没有应答，或因发生不良反应而不能使用。
酪氨酸激酶是人类首个发现的参与细胞内信号转导的蛋白激酶，通过酪氨酸磷酸化和去磷酸化参与细胞信号转导，再通过细胞级联放大作用实现细胞增殖、分化等过程。目前已发现９０种以上基因参与酪氨酸编码，其中有１４种与ＲＡ患者滑膜炎密切相关。ＴＹＫ家族中，ＪＡＫ ／ ＳＴＡＴ家族在细胞信号转导中发挥着极其重要的作用。研究表明ＪＡＫ１和ＪＡＫ２等缺失会造成人体致死性损伤，ＪＡＫ３ 缺失则可避免损伤其他组织的毒性不良反应 。因此，ＪＡＫ３ 成为治疗 ＲＡ等自身免疫性疾病的一个靶标分子，目前越来越多临床研究将 ＲＡ 治疗聚焦于阻断 ＪＡＫ３ 信号转导通路上。就目前来看，干扰素家族、糖蛋白130家族、共同 gamma; 链家族及单链家族，均能够激活ＪＡＫ ／ ＳＴＡＴ信号转导通路。现有免疫抑制剂作用的靶标分子的组织分布广泛，因而选择性较差，容易产生多向性毒性不良反应。为了解决这个问题，必须寻找分布呈特异性的免疫抑制剂作用靶点。TF作为一种新研发的 ＪＡＫ３ 抑制剂，其选择性抑制作用大大提高。该药主要抑制ＩＦＮ－gamma;、ＩＬ－６等信号转导通路，轻度抑制ＩＬ－１２、ＩＬ－２３信号转导通路，同时抑制Ｔｈ１细胞分化和病理性Ｔｈ１７细胞增殖来达到治疗RA的目的.
TF是近年上市一种小分子ＪＡＫ抑制剂，能有效的抑制 ＪＡＫ１ 和 ＪＡＫ３ 活性，阻断多种炎性细胞因子的信号转导。既有研究表明TF对类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病等多种炎症相关疾病都有良好的治疗效果。
二 立题依据
目前上市的TF制剂主要是速释制剂，由于制剂的吸收特性容易造成血药浓度的谷峰现象，使其在血药浓度较大或生理条件有变化时，易使血药浓度超过药物的中毒量，发生严重的毒副反应；而缓释制剂释药缓慢，血浓度平稳，在延长作用时间，减少毒副反应方面较普通制剂有较大的优越性。
在传统控释系统中(如骨架型和贮库型)，胃肠道 pH 和食物等其他生理因素均能影响药物的释放。而以零级恒速释药为基本特征、以膜内外渗透压差为释药动力的渗透泵控释制剂具有以下独特优势：
(1)释药行为不受介质环境 pH 值、酶、胃肠蠕动、食物等因素影响，体内外相关性良好;
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