一、立题依据RAS(rat sarcoma,RAS）蛋白，是小型GTP结合蛋白大家族中的一员，当RAS蛋白处于活性状态时，它可以催化一系列丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的磷酸化并依次激活的磷酸化级联反应，如RAS/RAF/MEK/ERK 信号级联通路，将细胞外信号传递入细胞核内，引起细胞内特异蛋白的表达谱变化，从而影响细胞命运。
[1]RAS蛋白的失活是由GTP酶激活蛋白(GAP)驱动的，它通过将弱的内在GTPase活性加速高达5个数量级，从而下调活性RAS。
但是，对于致癌RAS突变体，GAP活性受损或大大降低，导致RAS蛋白永久激活，这就引起细胞不受控制的增殖和癌症的发展。
RAS基因的突变体是主要的致癌基因，而K-RAS基因，作为RAS基因家族重要成员之一，发生的突变导致了30%的人类肿瘤和癌症，在胰腺、肺、甲状腺、结肠和肝脏癌症中出现频率最高。
然而，抑制RAS蛋白药物的开发均以失败告终，其中原因可以概括为两点：其一，RAS与GTP的结合能力极强，为pM级别，而生理水平的GTP只可达mM水平，直接靶向难度大。
其二，RAS蛋白本身的三维结构没有口袋，缺少可以模拟设计化合物的模型。
因此，目前直接抑制RAS的最新策略集中在（i）用共价抑制剂靶向致癌突变体KRASG12C的Cys12，（ii）效应子与RAS相互作用破坏下游信号传导，（iii）抑制RAS-GEF相互作用以防止GTP重载[2]现阶段对前两种策略的研究已经初见成效，但有效的针对RAS-GEF相互作用的抑制剂还未被发现，于是我们转而关注近期研究最广泛的k-RAS蛋白激活因子：SOS1蛋白。
SOS1（son of sevenless homolog 1）蛋白，是编码鸟苷释放蛋白的基因的产物SOS蛋白的两种人类亚型（SOS1和SOS2)之一，也是K-RAS蛋白激活因子（图1）。
SOS1蛋白的两个不同的RAS结合位点被REM和Cdc25结构域所包含，这两个结合位点包括一个催化位点以及一个额外的变构RAS结合位点。
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