氨溴索对氟康唑支气管肺泡灌洗液浓度的影响文献综述

 2023-01-29 08:01

氟康唑为三唑类抗真菌药物，对念珠菌尤其是白念珠菌有较好的敏感性[1],临床上用于预防及治疗白念珠菌感染。由于氟康唑高效低毒，浅部与深部兼效，现已广泛用于真菌感染的治疗，并被WHO推荐为深部真菌感染的首选用药[2]。然而氟康唑的广泛使用导致了白念珠菌对其耐药性逐年增加，在对2007-2008年医院真菌感染病原菌分布与耐药性分析中，2007年有14.63%的白念珠菌对氟康唑耐药，2008年则上升到了18.42%[3]。而对243株假丝酵母菌属MIC结果进行分析，结果发现氟康唑对白念珠菌的耐药率达到3.8%，尚有25.5%的白念珠菌对氟康唑的MIC值高于0.5mu;g/ml[4]。

　　氟康唑血浆消除半衰期接近30h，血浆蛋白结合率为11-12%。氟康唑静脉注射与口服的药代动力学特性相似。口服给予氟康唑饱和剂量（第一天），即相当于每日常规剂量的2倍后，其血浆浓度可在第二天接近其稳态浓度的90%。氟康唑体内分布广泛，尿液及皮肤中药物浓度为血浆浓度的10倍；水疱皮肤中为2倍；唾液、痰、水疱液、指甲中与血浆浓度相近，脑脊液中浓度低于血浆，为0.5-0.9倍。氟康唑的主要排泄途径为肾脏，接近80%剂量的药物在尿中以原形排出，未发现血循环中有氟康唑的代谢产物[5]。

氟康唑为具有抗生素后效应的时间依赖性抗菌药物，抗真菌作用与其组织浓度和保留时间有关，即在一定的浓度范围内，氟康唑组织浓度越高、保留时间越长，其抗菌效力越大。因此提高氟康唑在组织中的药物浓度，能够增强其治疗结果，加快治疗周期，避免耐药的产生。然而增加氟康唑的组织浓度，需要增加其用药剂量，进而导致氟康唑不良反应的增多。若换用其他抗真菌药物，虽然能够提高抗真菌效果，但又会导致医疗费用的增加或药物不良反应的增多。氟康唑在肺组织中的浓度与其转运能力相关，如何通过一种有益的药物相互作用，提高氟康唑在肺组织中的转运能力，在无需增加氟康唑的用药剂量情况下，提高其肺组织中的浓度是本课题研究的主要内容。

氨溴索为溴己胺的衍生物，化学名为反式-4-[（2-氨基-3,5二溴苯基）甲基-氨基]环己醇盐酸盐，被广泛应用于呼吸系统疾病，如慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫综合症等等[6]。

近年来，针对氨溴索的研究主要集中于其抗炎作用和对肺表面活性物质的影响方面。关于氨溴索与抗菌药物相互作用的研究始于上世纪80年代，Wiemeyer JC[7]发现氨溴索能够使氨苄西林肺组织中的浓度增加234%，阿莫西林及红霉素增加27%。后来逐步发现氨溴索还能够增加头孢噻吩、头孢克肟及头孢哌酮在支气管肺泡灌洗液中的浓度[8-10]。经研究推测，氨溴索可能会使抗真菌药物氟康唑的肺转运增加，进而增加氟康唑在肺组织或肺泡灌洗液中的浓度，增强其抗真菌效力。

氟康唑对念珠菌疗效好、价格低廉，为深部真菌感染的首选药物，氨溴索药理作用广泛，为呼吸系统疾病常用药物。肺部真菌感染的病人两药可以联合使用，但至今未有报道氨溴索对氟康唑肺组织浓度的影响。本课题以大鼠作为研究对象，先后静脉给予盐酸氨溴索与氟康唑，给药后收集大鼠支气管肺泡灌洗液及血液样本，用高效液相色谱法测量支气管肺泡灌洗液、血液样本中的氟康唑浓度，进行统计分析，探讨氨溴索对氟康唑肺转运作用的影响，为临床合理用药提供科学依据，并为进一步研究氨溴索与氟康唑联合使用治疗肺真菌病的临床疗效提供实验依据。

参考文献：

[1] Klastersky J. Empirical antifungal therapy. Int J Antimicrob Agents, 2004, 23: 105-112.

[2] 米佳丽，周成合，白雪. 含三唑的抗微生物药物研究进展. 中国抗生素杂志，2007, 32（10）:587-593.

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