课题紫杉醇聚合物胶束体内方法学和组织分布学的研究
课题：紫杉醇聚合物胶束体内方法学和组织分布学的研究
课题简介：紫杉醇在临床中广泛应用多种癌症的治疗，疗效显著。目前上市的紫杉醇注射剂泰素为聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇的溶液剂，该注射剂毒副作用大，存在严重过敏反应、中性粒细胞减少等毒副作用，使其应用受到限制，为提高紫杉醇的水溶性，降低制剂的毒副作用。本课题采用共聚物包载紫杉醇，制备聚合物胶束，进行动物体内组织分布研究，建立紫杉醇在小鼠各脏器组织的方法学，绘制标准曲线，测定日内、日间精密度和提取回收率，比较紫杉醇聚合物胶束和普通注射剂在小鼠各脏器的分布情况，验证聚合物胶束在肿瘤组织靶向作用。
一、课题选题依据
国内外研究进展：随着药物制剂的不断发展，药物载体的研究与开发得到迅速发展。紫杉醇水溶性差，具有神经系统毒性、血液毒性及超敏反应等副作用，限制了其应用。目前临床采用的是聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇的溶液剂，直接作用于肿瘤部位的药物浓度很低，易引发肿瘤的耐药性；且常引起低血压、过敏反应等不良反应。加大用药剂量虽然可以增加药物疗效，但其抑制肿瘤生长的同时，毒副作用也随之加大，其副作用超过治疗作用，不适合临床应用。为了提高药效，减低其毒副作用，临床药物研究者把研究目标主要放在了研究药物剂型上。聚合物胶束作为一类新型的药物载体，具有增加难溶性药物的溶解度，使药物靶向肿瘤部位等优点，受到越来越多研究者的关注。聚合物胶束作为药用载体具有许多优势，越来越受到药剂学工作者的重视。由于形成胶束的聚合物在分子结构上需要具有两亲性，因此，目前大多数研究还集中在对天然高分子的化学改性和胶束理化性质的基础研究上。仅有数量有限的聚合物可以作为药物载体进入临床研究，还没有正式上市的载药聚合物胶束。现通常采用高效液相色谱法（HPLC）观察紫杉醇的生物释放行为，采用流式细胞仪（FCM）检测紫杉醇对肿瘤细胞的诱导凋亡作用。
近年来，聚合物胶束作为疏水性药物的载体得到了广泛的关注，特别在抗肿瘤方面，由于其粒径小，具有一定的高通透和高迟滞效应，继而具有肿瘤靶向作用。以聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物为载体的紫杉醇聚合物胶束作为一种新型制剂，在美国已经进入II期临床研究，临床前研究和I期临床研究均显示其具有良好的生物相容性，过敏性和溶血性低，特别是可以在较高的剂量下使用。临床研究表明其具有一定的肿瘤靶向性，对卵巢癌、乳腺癌、肝癌和非小细胞癌具有良好的疗效[4]。
紫杉醇为双萜紫杉烷类抗癌药物，临床被誉为20世纪90年代抗癌肿瘤药三大成就之一，对铂耐药的卵巢癌疗效较好，它既是妇科卵巢癌、乳腺癌和非小细胞癌的一线用药，也是肿瘤晚期仍行之有效的化疗药物。有与紫杉醇难溶于水及许多药用溶媒，目前注射剂是以聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇作为混合溶媒的。在此混合溶媒中的聚氧乙烯蓖麻油在体内降解时能释放组胺，会产生严重的过敏感应。尽管可采取预防措施，但是仍然会出现过敏性休克和严重的过敏感应。为减少目前上市注射剂混合溶媒引起的过敏反应。为减少目前上市注射剂混合溶媒引起的过敏反应、提高紫杉醇稳定性、生物利用度和疗效，人们探索了多种紫杉醇药物输送系统。其中胶束制剂，目前在国外应用于临床治疗也取得了较为显著的疗效，但在国内研究生不成熟，因此本研究采用紫杉醇胶束和注射剂，比较研究多次给药后紫杉醇在荷瘤鼠体内各组织中的浓度，评价2种制剂的组织分布特征，为胶束的临床应用提供参考依据[3]。
课题创新性：
1.研究了紫杉醇胶束在各个器官组织中的分布
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