YDP口服控释/择时制剂的研究开题报告
一、课题选题依据
国内外研究进展：
1. 剂型选择
目前国内上市的剂型有YDP片，YDP口腔崩解片，YDP胶囊，YDP分散片，YDP颗粒。YDP普通口服制剂快速起效，能帮助患者快速入睡，但血药浓度波动大，谷峰比值大，其在血中的清除半衰期平均为 2.4 h，不少存在服药后起效快但失效也快、早醒、头晕、眩晕、头痛、兴奋及白天昏昏欲睡等现象。为了维持最低作用浓度（在正常睡眠时间内将血药浓度控制在一个稳定且有效的范围），提高药物在体内的生物利用度，降低了可能发生的副作用并提高了用药安全性（使之在正常睡眠时间后在体内迅速被代谢和排泄，从而不影响第二天的生活和工作）。因此研发YDP缓控释制剂具有现实意义。
双层片 ( double - layer tablets ) 系指有两层构造的片剂，每层含有不同的药物或辅料，可以避免复方制剂中不同药物之间的配伍变化，或者达到缓释、控释的效果。目前有许多上市双层片品种，如瑞士 Novartis 公司开发的双氯芬酸钠双层片 ( Voltaren XR ) 和德国 Bayer Healthcare 公司开发的环丙沙星双层片( Cipro XR ) 等。除了单药速释缓释双层片以外，大部分速释缓释双层片中含有 2 种不同的药物，这样既能发挥 2 种组分的协同作用，又能实现双相释放的效果，目前也有产品成功面世，如美Schering Plough 公司开发的地氯雷他定 / 伪麻黄碱双层片 ( Clarinex - D24 ) 等。还能赋予双 / 多层片特殊的功能，如口腔黏附双层片和胃内漂浮双层片。口腔黏附双层片是利用生物黏附材料制备的双层片，使用时将其黏附于口腔黏膜上，持续释放药物，可用于局部和全身治疗，Perioli 等以羟乙基纤维素 / 卡波姆 940 或 HPMC K15M / 卡波姆 971 等比例混合为黏附层，含药层除了上述黏附聚合物以外，还加入非黏附型控释材料铝碳酸镁。该双层片用于口腔炎症如牙龈炎、牙周炎、咽炎治疗，可以实现药物缓释12 h。胃内漂浮双层片是利用流体动力学平衡原理设计，利用亲水胶体水化后形成胶体屏障膜，并维持相对密度小于 1 而在胃内滞留。胃内漂浮双层片的两层通常为速释层和缓释层，同时缓释层多采用亲水凝胶骨架材料为漂浮系统。Liu 等以 HPMC 为骨架材料制备了高水溶性药物盐酸阿夫唑嗪胃内漂浮双层片。为了增加浮力，处方中加入碳酸氢钠和枸橼酸起泡剂。和市售样品相比，该双层片能延长漂浮时并实现零级释放，提高生物利用度和实现近端小肠的定位递送。除了单一药物以外，也有复方药物制备成胃内漂浮双层片的报道。Kulkarni 等制备了洛伐他汀 / 阿替洛尔胃内漂浮双层片。
因此本课题选择缓释双层片。双层片的速释层是能快速崩解的分散片层，缓释层为亲水凝胶骨架片层。速释层在体内快速崩解释放使药物，使催眠作用迅速起效；缓释层通过缓控释骨架以扩散 / 侵蚀控释的方式来缓慢控制药物释放以维持有效血药浓度达目标时间（药物在体内生物利用度更佳），延长患者睡眠时间（在剩余时间缓慢释放剩余药量），该制备方法不会引起局部血药浓度过高而刺激胃肠道的情况，同时维持有效血药浓度。避免了普通制剂存在的血药浓度峰谷比高大、作用时间过短的不足，增加了安全性，提高了治疗效果。
2. 辅料选择
2.1 缓释部分
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