开题报告内容：
手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的糖类、氨基酸、蛋白质及DNA等都是手性的，因此，手性是一切生命的基础。在立体化学中，互为镜像且不能重叠的分子定义为手性分子，又称对映异构体(enantiomers)。它们具有相同的熔点、沸点、偶极矩、折光率、相对密度、溶解度，也具有相同的光谱性质，在物理性质上不同的就是旋光性。
对映体在立体结构上的差异，必然在性质上有所反映。具有手性的药物，其对映体与人体的酶、受体、离子通道等生物大分子作用，表现出特异的选择性，因此，在人体内的代谢过程、药理作用及毒副作用存在着显著差异[1]。例如左旋氧氟沙星的抗菌活性比其右旋对映体高8～128倍，比氧氟沙星高1倍，并且毒性低；L-多巴用于治疗帕金森氏症，而其对映体D-多巴则具有严重的副作用；镇静剂沙利度胺(Thalidomide)，其有效成分是R-异构体，具有良好的镇痛作用，而它的S-异构体却有致畸作用。1992年，美国食品药品管理局（FDA）要求所有在美国上市的消旋体药物说明其中所含的对映体各自的药理作用、毒性和临床效果，欧盟于1994年也公布了手性物质研究文件，这进一步推动了手性药物的研究进程[2]。
随着对光学纯物质需求的增大，制备及分离分析手性化合物也引起了学术界、工业界的关注。国内已有一些机构开始重视手性药物的研发。由中科院上海有机化学研究所、中国医学科学院药物研究所、中科院成都有机化学研究所、上海药物研究所以及微生物研究所等5家单位共同承担的国家自然科学基金九五重大项目手性药物的化学与生物学研究于1997年正式启动，经过4年努力，部分研究达到了国际先进水平，还获得了多项具有自主知识产权的成果，并在十五期间就手性药物的研究继续立项。2002年1月，中科院上海有机化学所建成全国首家手性药物研究中心，该所利用氧化反应催化技术，在抗癌药物、治疗心血管药物和治疗老年痴呆症药物的研发上已取得了很大的进步。但有专家指出，总体来说我国手性药物的基础性和创新性研究较少，与世界手性药物领域的研发水平还存在较大差距，进一步加强我国手性技术的研究与开发已成为当务之急。
手性拆分的方法主要分为两大类：一类是非色谱法，包括结晶法、手性选择性膜分离法、手性萃取法、手性选择性蒸馏与泡沫浮选法、生物转化不对称催化法和传感器法；另一类为色谱法，包括气相色谱法(GC)、薄层色谱法(TEE)、液相色谱法(LC)、超临界流体色谱法(SFC)、毛细管电泳[3]等。其中高效液相色谱法是最常用的手性药物分析方法之一[4-9]。高效液相色谱法分离法又可分为间接法和直接法，间接法是让手性衍生化试剂与被分析组分反应，将对映体转变成非对映体后，利用其物化性质的不同，在非手性固定相上进行分离，然后经化学转化，得到纯对映体。间接法要求使用高纯度的手性衍生化试剂，且该试剂对两种对映体的衍生化效率应相同，故应用范围有限；直接法则采用手性选择剂[手性固定相(Chiralstationaryphase，CSP)和手性流动相添加剂进行分离，应用范围较广，对分离机制的解释显示出优越性，因此得到迅速发展，成为手性拆分最有效的工具之一[8]。
目前，常用的手性选择剂包括多糖及其衍生物、手性冠醚、环糊精(Cyclodextrin，CD)、蛋白质、手性表面活性剂和配体交换(LigandExchange，LE)复合物、大环糖肽类抗生素等。由于大环糖肽抗生素固定相不论在正相、反相中,还是在极性有机相条件下，优良的拆分性能也使其得到了广泛的应用[10]。此类固定相具有多种官能团和不对称中心，还含有孔穴结构，可与被分离物质产生多种作用，如疏水作用、包合作用、偶极-偶极叠加作用、pi;-pi;电荷转移、形成氢键、立体排斥、范德华力等。
研究手性拆分机理不仅有助于对手性固定相的选择，而且有助于开发高效新型的手性固定相。Lmmerhofer[9]综述了手性识别机理、手性选择剂的手性特征及相关手性固定相的热力学、增强结合原则、位点选择热力学以及用于监测分子间相互作用和手性选择剂与对映体复合物结构的方法如红外、核磁、X射线衍射及计算机模拟等。Berthod[11]和Mitchell[12]尝试通过线性溶剂化能关系解释手性识别机理。翁文等[13]综述了液相色谱手性拆分机理的热力学方法，阐述了相关热力学参数的含义及其在色谱保留及手性拆分机理探讨中的应用。徐丽芳[14]等比较了两种类型的纤维素-三（对甲基苯甲酸酯）固定相手性拆分非洛地平，两柱拆分非洛地平的van，tHoff图均发生了转折，在高温区为焓驱动，在低温区为墒驱动。两柱对非洛地平具有相似的拆分机理。陈娟娟[15]等用冠醚手性柱对D,L-alpha;-氨基酸进行拆分，初步探讨了溶质在手性柱上的手性识别机理，可能是alpha;-氨基酸上的伯胺基团与流动相中H 形成强极性的铵离子R-NH3 ，由于两个对映体形成的R-NH3 在冠醚空腔内的氢键作用及适应性不同而发生手性识别。施介华[16]等在beta;-环糊精衍生物上拆分羧酸仲丁酯并对其手性识别机理进行了研究。结果表明，羧酸仲丁酯对映体的分离因子和容量因子的对数与羧酸中烷基基团参数pi;和立体效应参数(E)间具有良好的线性关系。羧酸仲丁酯对映体在beta;-环糊精衍生物手性色谱柱（CyclodexB和CycloSilB）上的分离过程是焓驱动过程并存在熵焓补偿关系。RbertBerkecz[17]比较了不同大环抗生素类手性选择剂（chirobioticT、chirobioticT2、chirobioticTAG、chirobioticR）对四种2-氨基单、双羟基环戊烷羧酸及四种2-氨基双环己烷的手性拆分，并通过有机相类型、pH值、流动相比例、分析物结构等方面对其拆分机制进行了探讨。Sipos[18]探讨了温度及化合物结构对拆分机制的影响，发现化合物的结构不同，分离机制会有所不同，而且大多数情况下都是焓驱动的，洗脱顺序也是确定的。Berthod[19]从热力学机理探讨了大环抗生素类固定相的手性拆分机理，所研究的148种化合物范式方程均呈线性，在反相及正相模式下均是焓驱动，但在极性有机相模式下同时存在墒驱动和焓驱动，并且大多数情况存在熵焓补偿现象。由于各自的热力学参数与普通的补偿线不成线性，所以可以确定溶质与固定相之间存在特殊作用力。Lao[20]等用ChiralcelOJ拆分咪唑啉酮类除草剂并用传统加热程序、环形范式程序、梯度温度程序三种温度程序从热力学机理探讨了拆分机制。作者同时考察了温度变化对溶质和固定相结构的影响，结果发现这种方式更有利于研究拆分机理及选择优化条件。Chen[21]等用chiralcelOD色谱柱在正相模式下对萘普生对映体进行了分离，并考察了流动相组成、流速、进样量对保留及拆分的影响。
计算机模拟是对实验研究手性拆分机理进行验证的可靠方法。目前，用计算机模拟进行手性拆分机理研究也有报道。Li[22]等用计算机模拟的方法探讨了艾迪康唑和结构相关的氯苯氧基二甲乙基三唑乙醇类似物与HP-gamma;-CD相互作用以研究手性机制，预测手性拆分顺序。结果表明手性碳旁边苯环上4位上的氟与HP-gamma;-CD的羟基之间的作用以及两苯环之间面对面的pi;-pi;作用是HP-gamma;-CD和艾迪康唑手性识别的主要驱动力。Shi[23]等用半经验PM3法和ONIOM法对全甲基化(beta;-CD（PMbeta;CD）和乙基-3-羟丁酸盐（EHB）对映体相互作用进行模拟。结果发现（R/S）-EHB/PMbeta;CD复合物的最稳定立体构型明显不同。R-EHB/PMbeta;CD的结合能和总稳定能比S-EHB/PMbeta;CD低，说明R-EHB/PMbeta;CD比S-EHB/PMbeta;CD稳定。通过NBO分析可知驱动R/S-EHB在PMbeta;CD上手性识别的驱动力是弱氢键作用、偶极-偶极作用、电荷迁移作用及疏水作用，这导致（R/S）-EHB/PMbeta;CD的立体结构不同。C.F.Zhao[24]对Whelk-O1手性固定相通过分子动力学模拟进行了优化，并比较了优化前后的手性选择剂与萘普生的相互作用。张志强[25]等通过过Gold软件建立了beta;-环糊精对去甲羟安定异构体手性识别作用的计算机模拟，研究表明，去甲羟安定手性识别的主要驱动力是氢键。
虽然通过对各种影响因素的考察以及计算机模拟来研究各种手性选择剂的作用机理，但是，随着药物结构的改变，手性选择剂的识别机理也会改变。为了深入研究手性拆分机理，以扩大手性选择剂的使用范围，本实验拟用高效液相色谱法对大环抗生素类固定相从流动相组成、比例、pH值、缓冲液类型及浓度、温度、流速等方面对手性拆分机理进行研究，并通过计算机模拟进一步验证，为设计出识别能力更强更灵敏的手性固定相提供理论依据。
参考文献
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