高效液相色谱法测定乳汁中替比夫定的含量及其在乙肝病毒携带患者乳汁中排泄情况初步研究文献综述

 2023-01-11 16:14:38

乳汁中替比夫定含量测定方法的建立

及其在乳汁中排泄情况初步探索

  1. 选题背景

据世界卫生组织报道，全球约有20亿人曾经感染HBV(乙肝病毒)，其中3.5亿人为慢性感染。我国为乙型肝炎的高发区，慢性乙型肝炎为常见的传染性疾病。乙肝主要以母婴垂直传播、血液传播为主。其中母婴垂直传播包括宫内传播、产时传播、产后传播。产后传播主要与母婴唾液接触和母乳喂养有关[1]。

乙肝妈妈能否母乳喂养一直是临床上争论的话题。乙肝病毒可以通过乳汁传递，是医学界公认的事实。一项临床研究显示26.9%血清HBsAg（乙肝表面抗原）阳性者在乳汁中检，针对乳汁中传染危险性，经乙肝两对半检测阴性或仅抗-HBc阳性的乳汁可进行母测出HBsAg阳性[2]。黄一涛等报道产妇乳汁中HBV-DNA滴度随血清HBV-DNA中的DNA增加而增加[3]。有谨慎学者认为乳喂养，病毒复制活跃的停止母乳喂养[4]。然而诸多多文献报道[5-10]，新生儿在经过规范的免疫预防后，如乙肝基因工程疫苗全程免疫或主、被动联合免疫（注射免疫球蛋白和乙肝疫苗），血清HBV-DNA阳性的产妇仍可安全母乳喂养，母乳喂养不影响母婴阻断效果且有利于提高婴儿抗-HBs的水平。目前，采用母乳喂养为建议喂养方式。

随之产生的问题是，采用药物治疗的乙肝母亲其乳汁中药物的排泄是否会对乳儿健康产生威胁。

本实验研究对象替比夫定为瑞士诺华公司和美国idenic制药有限公司联合研制生产达到新一代抗乙肝病毒药物，于2007年4月8日正式在中国上市，商品名：素比伏，药品名：替比夫定，其化学名为1-(2-去氧-beta;-L-呋喃核糖)-5-甲基嘧啶。替比夫定为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L型对应体，是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗乙肝病毒（HBV）DNA多聚酶药物[11]。其在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物-腺苷。其通过与HBV的天然底物胸腺嘧啶的5rsquo;-腺苷竞争，从而抑制乙肝病毒的复制。研究表明替比夫定的HBeAg血清学转换率是所有核苷类药物中最高的，安全性良好，临床前研究表明，替比夫定无致畸性、致癌性，遗传毒性，属于FDA妊娠B级药物。因此常用于妊娠期和哺乳期慢性乙型肝炎的治疗[12-13]。

目前各大药典还没有将替比夫定收录其中，关于替比夫定在体内含量的分析方法并不多。国内沈凯等研究了LC-MS /MS 法测定人血浆中替比夫定的浓度[14]，江骥沈凯[15]等人利用此法研究了替比夫定在中国健康志愿者的血浆药物代谢动力学。国外利用LC-UV、LC-MS/MS测定替比夫定在血浆中含量的方法均有报道。而替比夫定在乳汁中的含量测定方法未见报道。此外关于替比夫定在健康人体内药动学（ADME）多有研究，但其在乙肝患者尤其是妊娠和哺乳期妇女体内的ADME过程未有报道。药物在哺乳期妇女体内可能会通过乳汁排泄，替比夫定能否经乳汁排泄仍未有文献报道。因此本课题打算建立乳汁中替比夫定含量测定方法，并研究其在乳汁中的排泄情况。如果有可能将此方法改进用于研究替比夫定在哺乳期妇女体内的ADME过程。

二、实验方案

  1. 乳汁中替比夫定含量测定方法的建立

1.1乳汁前处理方法的摸索

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