开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 研究和解决的问题
1.1 紫杉醇
紫杉醇是二萜类化合物, 相对分子质量为 853.9, 熔点 213-216℃, 具有高度亲脂性 , 不溶于水。与常用的其它纺锤体毒物如阻止微管聚集的长春花碱、 ervafamine、 秋水仙碱等的作用相反 , 紫杉醇催化微管蛋白迅速合成微管并结合到微管上起稳定和防止微管解聚的作用 。紫杉醇的活性就表现在两个方面: (1)对于迅速分裂的肿瘤细胞 ,紫杉醇 “冻结” 有丝分裂纺锤体 , 从而使肿瘤细胞停止在 G2期和 M期, 直至死亡(2)紫杉醇也作用于巨噬细胞上的肿瘤坏死因子 (TNF)受体, 促使释放白细胞介素(IL)-1、 TNF-2、 IL-6、 干扰素 (IFN)-1、 IFN-2对肿瘤细胞起杀伤或抑制肿瘤细胞迁移作用。临床应用表明, 紫杉醇对卵巢癌 、乳腺癌等有效, 尤其对耐常规药物的肿瘤取得了较好的疗效。JOHNHOPKINS医学院用紫杉醇分别为 40例和 34例卵巢下皮癌治疗, 总缓解率分别为 30%和 36%, 治疗后能自由走动和从事轻体力活动 ;TEXAS大学医学院对 25例乳腺癌治疗, 总缓解率为 56%。最近的研究也表明, 紫杉醇有显著的抗肝癌活性。故有人认为紫杉醇的第一适应症是转移性卵巢癌, 而第二适应症是难治性的转移性乳腺癌 。
1.2纳米晶体
纳米晶体是难溶性药物给药系统研究的热点，纳米技术的最新进展使得设计具有纳米级特征（例如，纳米颗粒）的药物载体成为可能，所述纳米级特征具有将药物递送至特定组织（例如肿瘤）的潜力。 纳米粒子代表了广泛的材料，包括脂质体，胶束，树枝状大分子，纳米晶体（NCs），金属胶体，富勒烯等。纳米晶体不同于载体纳米粒, 其药物并非包载于高分子材料中, 同时纳米晶体也不同于固体分散体, 其内部有药物晶体存在。纳米晶体制备工艺简单, 为改善难溶性，溶解度与生物利用度提供了一种有效的技术方法, 极具产业化应用与发展潜力。
1.3 紫杉醇纳晶
降解高分子纳米粒子一直是当今世界的前沿研究领域，其作为药物的载体可克服传统药物制剂的许多缺陷和不足。药物纳米晶体通常是在高强度机械力作用下将药物粉碎至纳米级别, 并在少量稳定剂作用下形成的纳米胶态颗粒, 可显著提高药物的可润湿性、饱和溶解度及溶出速度, 凭借巨大的表面积, 可增强与生物的黏附性, 延长黏附时间和滞留时间, 提高药物的生物利用度。将紫杉醇制成纳晶，可实现高比例的携带药物，具有良好的口服和靶向给药治疗效果，易于制造且成本相对较低，最重要的是，它的毒性远远低于市售毒性PTX/聚氧乙烯蓖麻油-EL。
1.4温敏凝胶
- 简介：温敏凝胶在癌症治疗中正受到越来越多的关注，他们可以有效地提高肿瘤部位的药物浓度并减少全身分布，从而改善癌症的治疗效果。除了合成新的热敏聚合物外，我们还可以通过将水凝胶与热响应凝胶相结合来制造这种输送系统。通过对比研究热敏水凝胶在包载水不溶性紫杉醇的三种不同形态，即分子，纳米晶和微晶时可以发现，不同的药物形式会引起这些水凝胶具有不同的药物装载和释放性能从而导致表现出不同的抗肿瘤效果。NCs-Gel同时实现了高载药量，适度的药物释放速率和凝胶侵蚀。温敏凝胶表明了NCs-Gel系统的优势，并为未来局部递送疏水性抗癌剂的设计提供了基础。主要分为两类：（PEG）聚乙二醇类嵌段共聚物和壳聚糖类水凝胶，聚乙二醇类嵌段共聚物有PEG-PLLA 嵌段共聚物，PEG-PLGA 嵌段共聚物，PEG-PTMC 嵌段共聚物和PEG-PCL 嵌段共聚物。
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采用的研究手段和文献综述
- 紫杉醇纳晶
2.1.1 纳晶制剂
药物纳米晶体的制备主要有两种，第一种是bottom-up技术，另一种是Top-down 技术。我们应用的是bottom-up中的微量沉淀法，是将溶有难溶性药物的良溶剂溶液加入到可混溶的不良溶剂中, 通过控制析晶条件来制备纳米晶体。该方法的优点是对仪器的要求不高, 成本低, 操作简单, 可一步完成, 制得的粒子粒径小, 分布窄。晶核形成和成长是析晶过程中两个关键步骤, 不稳定的粒子易发生重结晶, 导致晶体的聚集、沉降, 从而影响药物的稳定性。其缺点是由于制备过程中使用了有机溶剂, 存在有机溶剂残留问题, 所以在制备后需要将有机溶剂除去, 导致较高的生产成本, 且不适用于既不溶于水又不溶于非水溶剂的药物。这包括三个阶段：阶段1：无定形沉淀;阶段2：水合无定形沉淀；阶段3：稳定的纳米晶体。在实验中首先通过比较F127，F188，TPGS等辅料做赋形剂的效果筛选辅料。然后加入二氯甲烷将其溶解并旋干得到沉淀，真空干燥数小时后将其水化得到水化无定形沉淀，最后经高压均质制成纳米晶体。通过比较两种肿瘤模型，证明静脉注射和口服纳米晶体均可显著抑制肿瘤生长。
