叶酸、多肽和紫杉醇偶联化合物的设计、合成及生物活性评估
开题报告
一、课题的研究进展、现状、实施的意义
癌症是严重威胁公共健康的高发疾病之一。化学疗法是癌症治疗的主流方法。传统化学疗法由于临床应用中对“正常”细胞的毒性而受到限制。紫杉醇(PTX)是一种有效的抗癌药物，经常用于治疗多种人类恶性肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌、肺癌和其他癌症。同样PTX由于水溶性差、系统毒性和获得性耐药，其应用受到限制。因此必须开发对癌细胞具有高特异性，几乎没有耐药性且对正常细胞毒性很小的替代新型抗癌药。
紫杉醇的初始配方为Cremophor EL- paclitaxel (CrEL paclitaxel)，在临床应用中广泛使用。但是由于其毒副作用，为了改善系统毒性，已开展多种剂型的研究，如Lipusu(脂质体PTX)、Abraxane (PTX纳米颗粒)、Genexol-PM16(聚合物胶束)和NK105(一种含有PTX的胶束纳米颗粒)。与PTX相比，这些配方降低了系统毒性并得到了改善水溶性，然而，对耐药肿瘤是无效的。
多肽载体介导的药物传递已被作为一种强有力的药物传递策略增加药物的水溶性，优化改善细胞的摄取，使之达到细胞渗透或选择性，并减少细胞毒性的副作用，同时，肽介导的药物传递系统作为药物传递的主要支柱之一，可以克服多药耐药。许多研究人员已经构建新的抗肿瘤药物偶联物解决肿瘤耐药问题。宿主防御肽（HDP）在人类先天免疫系统中是阳离子性和两亲性的。HDP具有很多的碱性氨基酸，例如精氨酸和赖氨酸，而大约一半是疏水性氨基酸。后来发现，某些阳离子HDP具有抗癌活性。与细菌相似，癌细胞膜也含有很高比例的净负电荷。负电荷在癌细胞膜上的过度分布是由于各种阴离子分子（例如磷脂酰丝氨酸和O-糖基化黏蛋白）的过度表达所致，因此，阳离子HDPs可以选择性地与癌细胞结合静电相互作用的结果。宿主防御肽具有通过静电吸引作用与肿瘤细胞选择性结合，可以克服传统化学疗法的局限性，例如对非恶性细胞的毒性和耐药性的出现，从而具有显着的优势。根据本课题组的前期工作，我们以宿主防御肽B1为先导肽通过结构修饰合成多肽。获得了更强抗癌能力多肽，与先导肽相比对多种癌细胞系具有高活性，对正常细胞的毒性低得多。
叶酸(FA)受体可以作为抗癌药物传递分子的靶点，在多种恶性肿瘤组织高表达，包括乳腺癌、肝癌等，但在正常组织中低表达。叶酸偶联提供了一些功能作用，即选择性传递非特异性药物进入癌细胞，减少对健康细胞的不良副作用并通过受体介导的内吞作用促进细胞内化。
因此，本课题将PTX、HDP和叶酸偶联，合成多肽、叶酸、紫杉醇三元缀合物，期待提高紫杉醇的水溶性，增强药物的耐药性，避免使用Cremophor EL。同时期待各组分的协同作用能够发挥更好的抗肿瘤活性。
二、实施方案
