开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 选题的目的和意义
非小细胞肺癌（Non-smallcelllungcancer，NSCLC）是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命安全威胁最大的恶性肿瘤之一，具有生长分裂较慢和扩散转移相对较晚等特点[1]。NSCLC多发生于支气管中下段黏膜，早期呈缓慢扩大的结节状形态，较难通过手术切除；随病程深入发展为转移瘤，可在较短时间内扩散并引起脑转移[2]。基于NSCLC的病理学特点，早期干预已成为NSCLC治疗的有效策略。化疗是延缓NSCLC疾病发展主要方法，对原发病灶进行局部化疗可有效防止肿瘤转移[1]。2019年世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer，WCLC）报告表明约1%的早期NSCLC可通过化疗治愈，90%以上的NSCLC患者需要接受化疗治疗[3]。
多药耐药性（Multi-drug resistance，MDR）的发生导致化疗的成功率大大降低。MDR基因可编码多种位于细胞膜上的蛋白起药物泵作用，将进入细胞的药物泵出细胞外而使细胞产生耐药[4]。据估计，MDR是导致90%以上的转移性癌症化疗失败的重要原因，因此逆转MDR是增加化疗敏感性的决定因素之一。P-糖蛋白（P-gp）是一种由MDR-1基因编码的过表达转运蛋白，可介导的药物外排，使化疗药物从肿瘤细胞中流出从而抑制应激性细胞自噬。因此，下调P-gp是逆转MDR的有前途的策略之一[4]。
紫杉醇（Paclitaxel,PTX）可破坏微管蛋白和组成微管的微管蛋白二聚体之间的动态平衡，诱导与促进微管蛋白聚合、微管装配、防止解聚，从而使微管稳定并抑制癌细胞的有丝分裂和防止诱导细胞凋亡，进而有效阻止癌细胞的增殖，起到抗癌作用[6]。二氯乙酸（Dichloroacetic acid，DCA）是丙酮酸脱氢酶激酶的一种小分子抑制剂，可通过干扰癌细胞糖代谢发挥抗肿瘤作用[7]。最近研究表明，具有DCA抑制应激性细胞自噬的作用，可通过降低位于细胞膜上的药物外排泵活性抑制MDR效应[8]。
- 国内外研究现状
由于NSCLC早期症状不明显，在诊断时很可能已发展为转移瘤，或至少是局部晚期的，使得立即切除的可能性不大[9]。因此，化疗是治疗的基石。许多以不同组合和剂量表研究细胞毒药物的研究表明，只要至少给两种活性药物至少四个周期，大多数方案都有相似的反应率。目前的首选方案是4-6个疗程的依托泊苷和顺铂，或紫杉醇类抑制微管解聚的传统化疗药[10]。NSCLC化疗的有待攻克的难题使是肿瘤对化疗产生耐药性，这可能导致留下部分耐药细胞存活并生长成对化疗不敏感的新瘤[11]。改进现有化疗技术的要点在于避免MDR效应并增强肿瘤细胞对于化疗药物的敏感性，这使得药物联用成为改进化疗技术的新思路[12,13]。
药物递送药物平台（Drug-delivering-drug platform，DDD）为药物联用策略提供了新思路[13,14]。共同药物递送不仅需要研究药物协同作用，还对体系的入胞机制和生物利用度提出了要求。由于溶酶体的捕获导致药物生物利用度下降，因此的非溶酶体途径成为了研究的热点[15]。有研究表明Caveolae介导的细胞内吞作用可以使更多的活性药物高效地进入靶细胞胞浆，从而成为药物细胞传递的一条高效的途径。具有一定粒径的纳米颗粒可通过小窝蛋白介导进入细胞增加生物利用度并在体内表现出增强的性能，显著延长了血液半衰期和肿瘤累积，也具有增加肿瘤渗透率和增强的EPR效应等优势[14,15,16]。该途径为实现高效的药物共递送提供了新思路。
共同递送策略的另一难点在于药物组份的水溶性差异[17]。药物纳米晶体（NCs）具有独特的理化性质，纳米级的粒径可显著增溶并提高生物利用度，被认为是一种很有前途的难溶性药物缓释体系。有研究表明制备的载药量大于50%的NCs（200 nm）对转移癌有较好的渗透作用和治疗效果，能明显抑制过表达蛋白的表达和活性，并能明显抑制肺转移和血管生成[17,18]。
综上所述，利用蛋白作为蛋白-药物复合晶体的稳定剂，通过形成NCs构建DDD平台经非溶酶体途径将药物导入细胞发挥协同作用，是一种很有前途的共同递送策略，有望同时实现化疗的增敏作用和MDR逆转作用。
3.选题的研究内容
3.1 PTX-DCA NCs的制备与表征
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