脱氧苯醌(DNQ)类化合物的合成文献综述

 2022-12-20 11:12

开题报告内容:(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)NQO1依赖的抗癌细胞小分子脱氧苯醌DNQ类

作用机制及合成研究综述

Abstract

个性化治疗是肿瘤治疗未来的发展方向。基于肿瘤的分子分型和分子标志物,一些设计的药物小分子能分辨正常细胞与癌细胞并实现药物-靶点的相互作用而发挥药效以降低预期治疗作用之外的毒副作用,如格列卫(Bcr-Abl蛋白)、赫塞汀(Her 2)和易瑞沙(EGFR)。与其他分子标志物类似,NQO1酶也在众多的实体瘤的癌细胞(肺癌、直肠癌、胰腺癌和乳腺癌)中存在过量表达,这使得NQO1酶成为了一个潜在的个性化治疗靶点。NQO1酶在体内受到诱导而表达,通过其生物还原以降低醌类的毒性;然而,一些醌类在被NQO1酶还原后毒性反而增加,DNQ就是其中一种。依赖于NQO1酶还原活化而发挥癌细胞杀伤作用的DNQ,有着较大潜能成为新抗癌剂,但由于合成方法限制,收率较低,不足以支持进一步的研究。DNQ的合成优化便成为了一个有价值的研究课题。

Introduction

NQO1是以NADH/NADPH为辅基的二聚黄素蛋白,其作用为催化醌类、醌亚胺、偶氮芳香烃和硝基芳香化合物还原(转移两个电子)以降低这些化合物的毒性1。所还原产物可与谷胱甘肽、硫酸或葡萄糖经二相结合反应排出体外2。该过程相较于CYP450、Cyt b5等单电子还原酶更为温和,可避免在氧化还原历程中生成氧自由基3。氧自由基(Reactive oxygen species,ROS)通常是由细胞呼吸过程中产生的机制异常或环境损伤(如紫外线照射)产生的。正常情况下,ROS由超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)催化得到过氧化氢,随后在过氧化氢酶的作用下分解为水与氧气。这个过程避免了ROS对细胞的损害而维持内环境稳态。已知癌细胞内的ROS水平远高于正常细胞,癌细胞ROS过载导致ROS的再增加对细胞而言是致命的4。相反,对于正常细胞,在负载范围内的ROS增加是可以接受的。通常情况下,NQO1酶在体内只有受到诱导才表达,催化底物还原避免ROS的产生3。NQO1酶的存在使得醌类的代谢避免于生成ROS,但对于丝裂霉素C(Mitomycin C)5、链霉黑素(Streptonigrin)6、beta;-拉帕醌(beta;-lapachone)7和脱氧苯醌(Deoxynyboquinone,DNQ)8而言,还原可得到一种不稳定的氢化醌。这种氢化醌可以使得DNA烷基化而断裂,或是经由氧化还原反应生成ROS对细胞造成伤害5。而与正常细胞相比,一些癌细胞(肺癌9、直肠癌9、胰腺癌10和乳腺癌9)内NQO1的表达有着大幅度的提高。NQO1在多种实体瘤细胞中的过量表达使得上述醌类成为了可能的抗癌剂。

DNQ的抗癌潜力

经Elizabeth I. Parkinson的团队研究发现,上述化合物中的DNQ在体外实验中表现出NQO1依赖的诱导癌细胞死亡的选择性8。抗癌细胞实验先选择NQO1过度表达的细胞系和NQO1抑制剂双豆香素(dicoumarol,DIC)11和ES 93612与醌类进行对照试验。细胞系培养后暴露于各个醌类中2h,72h后进行细胞死亡的评估。实验中,经肺腺癌细胞系A54912抑制前后对比,DNQ前后效果相差大于170倍8,且抑制前IC50值仅为0.06plusmn;0.01mu;M8。在乳腺癌细胞系MCF-7上的重复实验也有类似的结果。随后使用胰腺细胞系MiaPaCa-2和同源敲除shRNA的细胞系与醌类以相同的方法进行对照实验,DNQ也表现出最好的NQO1依赖的抗癌活性。实验推断至少在使用的三种细胞系中,DNQ表现为良好的单一的依赖NQO1的活性,肯定了其选择性。进一步研究DNQ的选择性,团队选择NQO表达具有多态性的个体细胞(MDA-MB-231和H596)进行确证实验。经转染后NQO 的细胞13的实验结果佐证了先前的实验结果,而NQO- 的细胞表现出DNQ的不敏感性。无NQO1活性的非癌性肺成纤维细胞系IMR90也对DNQ不敏感8。以上实验均表明了DNQ诱导癌细胞死亡的效果是完全依赖于NQO1且对癌细胞有着良好选择性的。

DNQ及其衍生物的合成路线分析

DNQ虽具有优秀的潜能以成为新一代的抗癌药物,但碍于合成方法限制,收率较低而无法进一步研究。在Elizabeth I. Parkinson团队的研究中,DNQ的合成采用的是Joseph S. Bair于2010发表在J.AM.CHEM.SOC上的合成路线14。经逆合成分析,Joseph的团队选择在苯环上通过钯介导的Suzuki-Miyaura反应实现交叉偶联,再进行分子内芳基酰胺化环化得到三环的中间产物,最后经双水杨酰胺乙基钴同氧气氧化得到最终产物(完整合成路线见Scheme 1)14。该合成路线的核心是钯介导的Suzuki-Miyaura偶联反应和使用Buchwald设计的Pd/X-Phos预催化剂15实现的环化。尤其是,发生的Suzuki-Miyaura偶联反应不仅决定了最后DNQ及其衍生物的N-取代基和N-对位取代基,也是整个合成路线收率较低的一步(在Joseph的实验中收率为34%14,而在Elizabeth的实验中,由于N-取代基的不同,该步骤的收率也普遍小于40%8)。而Pd/X-Phos预催化剂的环化效果较好,简化反应的同时两步收率达到了76%14

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