开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
1 研究背景：
1.1 P2YR分类
G蛋白偶联受体（GPCR）属于视紫红质样delta;分支，调节与炎症，糖尿病，哮喘和其他疾病相关的细胞功能。[1,2]核苷酸受体P2YR样亚家族是GPCRs的成员之一，分布广泛，在中枢和外周神经系统、肺、肾、肠、脾、血小板、免疫细胞等组织中均有明显表达,与其他的GPCRs亚型相比，P2Y受体的氨基酸同源序列很有限，存在8个亚型,根据细胞信号作用的特定G蛋白类型分类，P2Y1R, P2Y2R, P2Y4R, P2Y6R, P2Y11R属于P2Y1型受体，通过Gs蛋白激活细胞内的PLC；而P2Y12R, P2Y13R和P2Y14R属于P2Y12型受体，作用于Gi蛋白抑制腺苷酸环化酶（ACE）的活性，从而减少环腺苷酸（cAMP）的产生。另外，根据与受体结合的核苷酸类型划分，P2Y1, P2Y12和P2Y13为ADP受体，P2Y11为ATP受体，P2Y4和P2Y6为UDP。UTP活化的嘧啶核苷酸受体，P2Y2为ATP和UTP双受体，而P2Y14较为特殊，除能够被UDP活化外，更主要的是能够被尿嘧啶核苷-5rsquo;-二磷酸葡萄糖(UDP-glucose, UDPG), UDP一半乳糖(UDP-galactose)和UDP-N乙酰葡糖胺(UDP-N-acetylglucosamine)激活。[3-9]
1.2 P2Y14R生理功能
P2Y14R对多种生理功能产生影响：促进小胶质细胞超敏反应，[10]中性粒细胞的流动性，[11]肥大细胞中介质的释放，[12]肾间质细胞的炎症[13]和在胰岛素功能中的作用,[14]已有实验证明其受体拮抗剂可用来治疗2型糖尿病。[15-16]P2Y14R也存在于中枢神经系统，它抑制来自星形胶质细胞的基质金属蛋白酶9（MMP-9）和肿瘤坏死因子（TNF）的释放。[17]
1.3 P2Y14R拮抗剂
目前已知的P2Y14R拮抗剂有限。
第一类非核苷酸的P2Y14受体拮抗剂是由Merck公司报道的四氢吡啶[4,3-d]嘧啶骨架结构，但进一步的药理学评价发现，该类结构具有HEG通道抑制作用，容易引起心脏疾病；[18]
第二类是4,7-二取代的2-萘酸衍生物[19]其中，2-萘甲酸衍生物1(PPTN)最有潜力和选择性，具有较大研究价值，已经证明了PPTN的哌啶基是化学衍生和链扩展以制备与P2Y14R结合具高亲和力的荧光探针的合适位点。[20]该结论得到分子建模和配体对接的支持，表明哌啶环朝着受体表面。[21]其探针结构在整个中国仓鼠卵巢（CHO）细胞表达受体里用作流式细胞仪测定P2Y14R的示踪剂时显示出异常高的亲和力和低的非特异性结合。[20]然而，报道的2-萘甲酸衍生物拮抗剂存在溶解度差和口服生物利用度低的问题。寻找具有改善理化性质的新型P2Y14R拮抗剂已成为发现高亲和性和选择性P2Y14R拮抗剂的新策略；[22]
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