选择性S1P1受体激动剂的研究
一、课题目的
鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate,S1P)与不同的S1P受体(S1PR)亚型结合可调节机体不同的生理功能,如:心血管发育、血管再生、炎症诱导、免疫调节以及肿瘤发生等等,在维持人体健康以及疾病发生过程中起着重要的作用。本项目组旨在发现高活性，高选择性的S1PR1激动剂, 使之成为疗效更好、毒副作用更小以及应用范围更广的人体免疫性疾病治疗药物。
二、研究内容和手段
本课题组在前期研究工作中进行了基于对接的三维定量构效关系研究，同时根据已有激动剂的结构和活性数据，分别构建并验证了S1P1受体激动剂和S1P3受体激动剂的定量药效团模型。在此基础上，我们将基于配体和基于受体的药物设计方法开展选择性S1P1受体激动剂的合理设计研究。通过文献调研结合本课题组合成的S1P1受体激动剂的结构研究分析发现：S1P1受体激动剂通常由三个特征明显的结构区域组成，即极性区域，芳环区域和脂肪区域。（详见附件）
通过分子片段组装策略进行分子药效元素特征合理配置，在确保受体与配体亲和力的前提下，分别对三个结构区域进行结构改造，进一步拓宽化合物类型。此外，通过与先前构建的S1P1和S1P3受体激动剂的定量药效团模型进行叠合，利用分子对接方法分析激动剂与S1P1受体的结合模式，验证了Arg120、Glu121、Phe125等关键氨基酸残基的重要作用。对已合成的化合物开展理化性质测定和体外活性测试，根据构效关系、理化性质评价结果，指导化合物进一步的设计合成和结构修饰，以期获得具有理想的药物代谢动力学性质的高活性和高选择性的S1P1受体直接激动剂。
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