stat3小分子抑制剂的设计及合成文献综述

 2023-01-11 04:01

一、研究意义

信号传导与转录因子家族(STATs)是分子量为 79~113 kDa的蛋白质分子,发挥着信号传导和转录因子双重作用,是细胞因子和生长因子受体信号的下游效应物。该家族有7个成员:stat1, stat2, stat3, stat4, stat5a,stat5b和stat6,在这些家族成员中,stat3研究的最多,因为激活的stat3与很多细胞过程相关,包括细胞增殖、存活、炎症、入侵、代谢和血管生成,这些过程会促进肿瘤的形成和发展。在正常的生理状态下,stat3蛋白的激活受到严格的控制,而在多种肿瘤(如乳腺癌、前列腺癌、淋巴癌及各种白血病 )细胞中均可观察到该蛋白过度激活并且呈高水平表达。stat3适合作为肿瘤治疗的靶点,因为stat3被激活后可产生免疫抑制作用, 抑制stat3的过度表达不仅能阻断肿瘤细胞的过度增殖, 还可增强机体对肿瘤的免疫能力。虽然对stat3的研究主要致力于肿瘤方面,但研究发现,stat3的激活或抑制也与其他疾病相关,包括肾、肺、肝的纤维化,心血管疾病,风湿性关节炎等。

二、研究目标

由于SH2结构域是stat3中最保守也是最重要的区段,所以针对该结构研究的比较多。本课题是针对该靶点设计的嘧啶磺酰胺小分子化合物,通过计算机辅助药物(CADD)分析,该类化合物能很好地与该靶点结合,并且与已有的化合物相比,活性较好。目前正处于该类化合物的合成阶段,希望在后续的生物活性测试阶段能有较好的活性。

三、研究内容

设计并合成嘧啶磺酰胺小分子化合物

四、文献综述

信号传导与转录因子家族(stats)是分子量为 79~113 kDa的蛋白质分子,发挥着信号传导和转录因子双重作用, 于 1992 年研究干扰素诱导基团转录时鉴定出的一个胞浆蛋白家族,是细胞因子和生长因子受体信号的下游效应物。相对于正常的细胞和组织而言,大多数人类原发癌灶及肿瘤细胞株中都有stat的组成性激活。Stat 可被磷酸化的酪氨酸(包括 Src、上皮生长因子受体、Janus激酶、Bcr-Abl 等)激活,但这种激活通常是短暂的,取决于酪氨酸激酶活性的持续时间。具有致癌作用的酪氨酸激酶的活化通常与自分泌或旁分泌细胞因子和生长因子信号有关,是受体/ 配体被激活的结果;或者他们本身就是组成性激活的酶,是肿瘤细胞基因改变的结果。

在stat家族中,stat1、stat5 和stat6 的异常激活亦可导致肿瘤的发生发展, 但与之相比,stat3 更适合作为肿瘤治疗的靶点, 原因是stat3 被激活后可产生免疫抑制作用, 抑制stat3 的过度表达不仅能阻断肿瘤细胞的过度增殖, 还可增强机体对肿瘤的免疫能力。stat3 为表皮生长因子受体(EGFR)信号传导途径、 由白介素-6(IL-6)介导的JAK- STAT3 途径和由 src 基因介导的信号传导途径等多个致癌性酪氨酸激酶信号通路汇聚的“焦点” ,其被激活后, 可发生二聚化并易位到细胞核内, 然后与靶基因[ 包括 bcl- xl、 bcl- 2、 cyclin D1、 c- myc 和 mcl- 1基因以及血管内皮生长因子(VEGF)、 IL- 10、 IL- 2 和转化生长因子- beta;(TGF- beta;)等的基因] 启动子上的特定位点结合, 从而调节靶基因的表达。与其他stat成员结构相似,stat3 可分为 6 个部分:N 端的氨基酸保守序列、 螺旋区、 DNA 结合域、 连接区、 Src 同源2(Src homology 2, SH2)结构域和 C 端的转录活化区。

stat3 在各种疾病中起着重要的生理病理作用,抑制stat3 信号通路有两种策略: 间接阻断 STAT3 信号通路上游分子和直接针对stat3 蛋白。通过靶向针对stat3 以下三个结构域之一达到直接抑制stat3: (a)SH 2 结构域(b)DNA 结合域(c)N-末端结构域,因此抑制与stat3 信号传导相关过程,如stat3 磷酸化,stat3 二聚化、核转移,stat3 与 DNA 的结合和stat3 靶基因的表达。stat3 直接抑制剂只针对stat3 蛋白, 并不阻断上游分子和其他stat家族成员。stat3 抑制剂可大致分为两类: (1)多肽和拟胜肽(2)非肽类小分子抑制剂。小分子抑制剂是stat3 抑制剂数量最多的一类,用于癌症的预防和治疗。SH2结构域是stat3中最保守也是最重要的区段,本课题是针对SH 2 结构域设计的嘧啶磺酰胺小分子化合物,通过计算机辅助药物设计(CADD)分析,该类化合物能很好地与该靶点结合,并且与已有的化合物相比,活性较好。目前正处于该类化合物的合成阶段,希望在后续的生物活性测试阶段能有较好的活性。

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