开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一．研究背景及依据：
恶性肿瘤( 癌症) 是导致人类死亡的主要原因之一，每年造成700多万人死亡( 约占有死亡人数的13%)。近年来，我国癌症发生率也处于快速上升期，每年发病人数约260 万，死亡180 多万。随着世界人口日趋老龄化，预计全世界癌症死亡人数将继续上升，到2030 年可能将超过1310 万。肿瘤的治疗一直是世界性的难题， 恶性肿瘤成为第一死亡原因[1]。药物治疗在恶性肿瘤的三疗法中占有重要地位，抗肿瘤药物的研究也一直是药物研究的热点与重点，在抗肿瘤药物的研究上，人类也取得了重大发展。近年来，随着分子肿瘤学的发展，恶性肿瘤发生、发展的机制正被逐步阐明，抗肿瘤药物的研发理念也发生了重大转变，目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统抗肿瘤药物转移到靶向抗肿瘤药物。以一些与肿瘤发生、生长、转移和凋亡密切相关的分子或基因作为药物筛选靶点，发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向[2]。
Polo 样激酶(polo-like kinase，PLK)是一类高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其N 端均具有一个高度同源的丝氨酸/苏氨酸激酶结构域，C 端具有调节PLK 活性及亚细胞动态定位的特征性结构域(polo-box domain，PBD),该结构可以调节PLKs激酶活性且与该蛋白的亚细胞结构有关。PLK 家族成员较多，其在人体内有4 种亚型，分别是PLK1、PLK2、PLK3 和PLK4，它们在细胞周期各个时相的调控中均发挥重要作用[3]。PLK 蛋白调控细胞周期中很多关键步骤，包括双极纺锤体的形成，染色体分离，后期促进复合物的调控，以及胞质分裂。大约80%的人类肿瘤都表达高水平的PLK，PLK 在肿瘤中过度表达而在正常细胞中很少表达的特性使之成为一种很好的抗癌靶点。以PLK 为靶点抑制有丝分裂中纺锤体形成，从而阻止癌细胞分裂是一种很有效的抗癌策略。目前PLK1抑制剂的研究较多，许多化合物已经被报道，并已进入临床[4]。
近年来研究发现PLK4在肿瘤细胞的表达显著升高，在正常的非分裂期细胞中，PLK4几乎不表达。但是在正常的处于分裂期的细胞中，PLK4的表达显著升高。由于肿瘤细胞是一类增殖/分裂处于失控状态的细胞，因此在乳腺癌、骨髓瘤及结直肠癌等多种恶性肿瘤中发现PLK4高表达[5-8],而PLK4是中心粒复制的主要调控因子之一，参与中心体复制与成熟，细胞应激反应，细胞周期的调控等生理过程。PLK4的表达异常可以导致中心粒的数量变异，并产生基因组不稳定性。而基因组的不稳定性是肿瘤最显著的恶性表型之一。而中心粒复制起始于两个中心粒分离，接着PLK4活化，PLK4促使下游调控因子Sas-6和其他中心粒成分募集到母中心粒，这是中心粒合成组装的关键步骤。中心粒是细胞有丝分裂的基础，所以只要抑制PLK4的活性，就会减少中心粒的合成，从而阻止细胞的有丝分裂，抑制细胞繁殖[9]。
因此我们可以总结：1）PLK4在正常细胞中几乎不表达；2）该分子在恶性增殖的肿瘤细胞中高表达；PLK4是一个非常理想的可用于治疗的分子靶标，因为它同时满足了两个作为治疗靶标最基本也是最重要的条件：a）在正常细胞和肿瘤细胞中，表达具有显著地差异。满足这一点，可以使得针对该分子的药物具有良好的靶向性；b）在肿瘤细胞中起到关键的作用，这可以使得通过阻断该分子的作用达到抑制肿瘤的目的[10]。然而针对PLK4抑制剂的研究较少，目前报道的已知具有PLK4活性的化合物较少，其中阿西替尼(axitinib)是唯一上市的主要作为VEGRF靶点的药物，其PLK4 ki为4.2nm。该课题的主要工作是结合阿西替尼，拟设计合成有效的PLK4抑制剂。
二．目标化合物的合成路线：
参考文献：
[1]翁艳军.抗肿瘤药物研发现状及发展趋势.2015科技产业发展与建设成就研讨会
[2]陆丽.靶向抗肿瘤药物的研究现状.医学综述2010 年7 月第16 卷第13 期
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