肺癌危险基因筛选
摘要：目前肺癌是全球癌症发病率及病死率的首位，肺癌也成为我国因癌症死亡患者的第一杀手，严重威胁人民群众的生命健康。随着分子生物学的发展,肺癌的基因相关研究及检测筛选方式水平都有极大的提高。本文对肺癌的危险基因及筛选方式的研究进展做一综述。
关键词：肺癌；基因；筛选
1 背景
肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。近50年来许多国家都报道肺癌的发病率和死亡率均明显增高，男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位，女性发病率占第二位，死亡率占第二位。
根据世界卫生组织（WHO）的病理学分析，肺癌分为四种主要组织类型：小细胞肺癌和非小细胞肺癌，后者还可再进一步分为肺腺癌、鳞状上皮细胞癌和大细胞癌。其中，非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型，约占所有肺癌的80%～85%。
根据国内外大量肺癌流行病学资料将肺癌的流行现况归纳为六大特征。1.肺癌发病率上升迅速。80年代开始，肺癌发病、死亡频数超越了以往在世界范围内占据首位的胃癌，成为20世纪末癌症死亡中的头号杀手。2.地理分布的变化。在我国东南沿海地区和大、中城市肺癌死亡率迅速上升，跃居各类癌症死亡之首，并呈持续升高的趋势。3.男、女性肺癌死亡率比值在缩小，女性肺癌相对突出。4.肺癌死亡年龄专率曲线出现前移。国内近期肺癌资料显示，肺癌发病(死亡)年龄专率曲线前移，肺癌出现高发年龄提前5-10岁，并随着年龄增高，肺癌死亡专率则更高。5.病理学类型的潜在变化。鳞癌和腺癌是肺癌的主要细胞学类型男性以鳞癌占多数，女性以腺癌为主。但近期日本报道，男、女性肺腺癌和未分化癌所占比重在加大，美国、中国上海亦有类似的报道，这些流行病学资料为病因学探索提供进一步研究的线索。6.病因复杂，多危险因素共同作用。细胞癌变的启动是由于机体与外界环境中某些因素发生不同程度的相互作用的结果。不同种类的恶性肿瘤归因于机体的内在因素或/和外界环境中致癌因素的程度各异。以往认为，肺癌的发生主要是由于机体外界致癌物质的作用而受其内在因素的作用较少。总的说来，肺癌的外界致癌因素包括物理、化学及生物等。不同地区不同时间在不同人群中的肺癌的病因学研究涉及到的危险因素是多种多样的，所以肺癌是一种多因素疾病，单一危险因素不足以破坏细胞的正常生长。[1-6]肺癌的危险因素主要有吸烟，职业和环境接触，电离辐射，既往肺部慢性感染，遗传和大气污染等因素。目前认为吸烟是肺癌的最重要的高危因素，烟草中有超过3000种化学物质，其中多链芳香烃类化合物（如：苯并芘）和亚硝胺均有很强的致癌活性。多链芳香烃类化合物和亚硝胺可通过多种机制导致支气管上皮细胞DNA损伤，使得癌基因（如Ras基因）激活和抑癌基因（如p53，FHIT基因等）失活，进而引起细胞的转化，最终癌变。医学研究也证实肺癌的发生是因为体内几十种基因(包括癌基因、抑癌基因等)发生突变的累积，加上环境致癌因素的刺激造成。随着肺癌发生机制的分子生物学研究，关于潜在危险基因对肺癌发生的影响已逐步引起重视，因此，通过对肺癌潜在危险基因与肺癌关系的研究，可能会更好的预防和治疗肺癌，为肺癌的病因学研究及肺癌的防治提供理论依据。
2 肺癌潜在危险基因
2.1 CYP1A基因：细胞色素P450家族( cytochrome P450, CYP )是I相酶代谢酶的主要成员，在外源性化学物质的氧化代谢方面起着重要的作用，其家族中的CYP1能够代谢许多毒物和致癌物。许多化学物质经过CYP的氧化作用后毒性增强，如苯并(a)芘[benzo(alpha)pyrene, B(a)P]就是通过CYP代谢活化后具有致癌活性的。CYP基因多态与肿瘤间关系的发现，使其作为遗传易感性的重要指标日益受到重视。CYP1A1基因是CYP450家族中的一员，也是目前被研究的较多的一个基因。CYP1A1基因位于159q22-q24, 含7个外显子和6个内含子。CYPIA1基因编码芳烃羟化酶( aryl hydrocarbon hydroxylase, AHH )，它可激活多环芳烃类( polycyclic aromatic hydrocarbons, PAH )致癌物，形成酚类和环氧化合物。PAH广泛存在于香烟烟气和污染的空气中，是肺癌的主要致病因素之一。CYP1A1 基因是目前研究的最多的一个基因，CYP1AI主要激活多环芳烃类( PAH )致癌物。研究表明，日本人群中CYP1A1突变纯合子患肺癌危险性较正常人高3-5倍，但在挪威、芬兰和美国人群中却未观察到这一相关性。国内曾对上海、哈尔滨两地非吸烟女性肺癌患者和健康对照的CYP1A1基因悲进行分析，未见有差异。梁戈玉（2005）在《汉族人群肺癌易感基因及其快速检测技术的研究》中通过1: I配对病例-对照研究，在进行环境流行病学调查的同时进行部分代谢酶基因和修复酶基因多态性的分析，从机体内在遗传特征和环境暴露因素两方面同时考虑，探讨两者在肺癌发生中的交互作用。本研究在汉族人群中进行了较大规模的代谢酶基因多态性与肺癌发生关系的研究，研究结果表明汉族人群中，CYP1AI基因多态性可能与肺癌易感相关。根据病理分型分析，CYPIAI为突变基因型[7]。
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