基于氧化铁颗粒的巨噬细胞分化可视化探针的研发文献综述

 2022-12-22 19:20:48

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、拟研究的问题

巨噬细胞是一类多功能免疫细胞，可以根据外界环境的刺激分化成不同的表型。通常情况下，分为促炎型M1巨噬细胞和抗炎型M2巨噬细胞。通过文献调研，了解了两种类型巨噬细胞的生理特性，开发相应影像探针。

采用的研究手段包括

  1. 合成探针
  2. 利用TLC跟踪技术、柱层析分离产品技术、LC-MS、NMR技术对合成的小分子探针进行表征。对于合成得到的荧光染料，还需要通过紫外-可见分光光度法，确定最大吸收波长。对于合成得到的纳米粒，利用透射电子显微镜（TEM）观察形态。
  3. 合成得到巨噬细胞分化可视化探针之后，接下来应考察细胞对探针的特异性响应能力，响应时间。其中，荧光强度使用荧光分光光度计检测。
  4. 诱导巨噬细胞分化，用于检测探针在细胞层面上的响应。
  5. 文献综述

巨噬细胞是一类多功能免疫细胞，在防御外来病原体，治愈伤口和调节组织稳态方面起着关键作用。它的多功能性源于表型的可塑性，巨噬细胞能够以紧密协调的方式对刺激做出反应。通常情况下，巨噬细胞分为促炎型M1和抗炎型M2[1]。在癌症、心血管疾病、自身免疫疾病这几类包含炎症的疾病中，因为异常的巨噬细胞分化，会影响疾病的发展[2]。因此，调节M1和M2的平衡十分重要，目前已有将肿瘤相关巨噬细胞（M2为主）诱导分化为M1型巨噬细胞来治疗肿瘤的策略[3]。开发巨噬细胞分化可视化探针，可以用于疾病诊断和治疗效果的评估，从而针对疾病部位巨噬细胞的分化情况，制定更精准的治疗方案，监测疾病的发展，研究疾病发展的机制。

氧化铁纳米粒（Fe3O4NPs）是一类具有巨大应用潜力的纳米材料，因其有良好的生物相容性，高弛豫系数，可以在表面修饰的能力，是目前纳米医学的研究热点。在氧化铁表面进行修饰，能够防止因表面氧化而降低胶体稳定性，连接不同的配体可以实现想要的靶向作用，因此可以用于开发诊疗试剂。基于其独特的物理、化学、机械和热学性质，氧化铁纳米粒（Fe3O4NPs）的发展为生物医学中的各种应用提供了机会，例如干细胞示踪，细胞操作，MR成像，热疗和基因治疗。用于制备高质量/生物相容性的氧化铁纳米粒（Fe3O4NPs）的主要技术有这几种：共沉淀，微乳液，热分解，溶胶-凝胶，水热和溶剂热法[4]。

目前已有不少关于巨噬细胞成像的研究。在炎症刺激下，叶酸受体在巨噬细胞MPhi;中表达增加[5]，这些叶酸受体阳性的MPhi;产生活性氧（ROS），并表达肿瘤坏死因子-alpha;（TNF-alpha;）以及M1巨噬细胞的表面标记物。而M2巨噬细胞受体高表达甘露糖受体（MMR）。Baker, David W.等人根据M1，M2巨噬细胞表面表达受体的区别，将配体与近红外（NIR）染料标记的聚乙二醇（PEG）共价连接，分别设计了能靶向M1，M2的荧光探针，用于实时监测巨噬细胞的分化[6]。对巨噬细胞的成像有利于研究疾病的发展。针对细胞表面特异性表达的受体作为成像靶点，Wang等人利用靶向胶原结构巨噬细胞受体（MARCO）的光/MRI双模态的上转化光致发光探针研究了动脉粥样硬化斑块中M1的分化情况[7]；Zhang等人靶向M2巨噬细胞高表达的甘露糖受体（MMR）对M2成像监测化疗后的肿瘤复发[8]。除了针对细胞表面受体，Huo等利用两种表型产生NO的差异，制备了在体外能从M2中区分M1的NO探针[9]。

磁共振成像（MRI）是根据强磁场（通常在临床MRI扫描仪中约为1.5T）中的质子（主要是在体内水中发现的氢原子）的量子行为来渲染3D结构，由于其无创性、高空间分辨率和非常高的软组织对比度而不使用任何电离辐射，因此在临床上广泛用于帮助诊断解剖异常，例如肌肉撕裂或损坏、腰椎间盘突出等。T1代表自旋-晶格或纵向弛豫，而T2描述了激发质子的自旋-自旋或横向弛豫。缩短T1或T2弛豫时间能反应造影剂的成像能力，并且主要由r1或r2弛豫度来表示。无机纳米粒如纳米金、Cd量子点和氧化铁纳米粒可以作为对比剂，而氧化铁纳米粒的生物安全性相比于可能存在重金属毒性的纳米金和Cd量子点更好[10]。Bhabatosh Banik等人利用氧化铁纳米粒具有磁共振成像(MRI)对比增强能力，构建了能模拟高密度脂蛋白（HDL）的靶向M2巨噬细胞纳米粒，实现对动脉粥样硬化的诊断和治疗[11]。

使用可见光到近红外（NIR）波长的光，利用光子-电子相互作用及其产生的电子能态，能够进行光学成像。荧光成像是其中一个例子，利用入射激发光激发的不同电子态，产生较长波长的光子发射。与磁共振成像（MRI）相比，光学成像具有实时成像能力，更广泛的视野以及廉价且可移动的相机的优点[12]。氧化铁纳米粒有能淬灭荧光的特性，其原理的假说目前有这几种：（1）氧化铁与荧光染料的电子耦合效应，一些研究人员认为这与纳米金淬灭荧光的机理相同；（2）氧化铁的宽吸收。利用氧化铁能淬灭荧光的能力，Weissleder 等人制备了可以被酶切割激活，产生近红外荧光的氧化铁纳米粒的MRI/光学成像探针[13]。Eue Soon Jang等人利用氧化铁/二氧化硅核/壳结构，二氧化硅表面偶联荧光染料的纳米探针，探究氧化铁与染料之间的距离对染料的淬灭情况，研究发现，当染料距离表面10 nm以内时，染料几乎被完全淬灭，并且淬灭效果随距离的增加而降低[14]。我们拟开发基于氧化铁纳米颗粒的响应性荧光探针用于M1, M2的监测。

参考文献：

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