甘氨鹅脱氧胆酸（GCDCA）在胆汁淤积中的作用文献综述

 2022-12-18 16:44:49

选题的背景

胆汁酸（BA Bile acid）是胆汁的主要成份，它们刺激胆汁分泌，并且是肠道吸收脂质和脂溶性所必需的物质。胆汁酸可以按化学结构分成两类，一类是游离型胆汁酸游离胆汁酸（free bile acids），包括胆酸（cholic acid）、脱氧胆酸（deoxycholic acid）、鹅脱氧胆酸（chenodeoxycholic acid）、石胆酸（lithocholic acid），一类是结合型胆汁酸（conjugated bile acids）包括上述胆汁酸与甘氨酸、牛磺酸、硫酸、葡糖醛酸结合的产物。胆汁酸多与甘氨酸、牛磺酸结合，尤其是甘氨酸，仅有少量胆汁酸（主要是鹅脱氧胆酸和石胆酸）与硫酸、葡糖醛酸结合。目前已知，一些保护性胆汁酸例如CDCA，UDCA等已在临床上用于治疗胆汁淤积，而一些毒性胆汁酸会从不同方面影响到胆汁淤积的过程。UDCA、CDCA可以通过激活PKA的磷酸化水平而抑制AMPK的磷酸化从而促进FXR的表达，使得EE造成的胆汁淤积得到缓解。FXR是核受体超家族的成员，是一种胆汁酸受体，FXR可以抑制CYP7A1酶的活性和表达来降低胆汁酸的合成，也可以对胆盐输出泵（BSEP），多药耐药性相关蛋白2（MRP2)，有机阴离子转运体(OATP)等胆汁酸转运体产生调节作用而在胆汁酸的代谢中发挥作用。

研究现状

胆汁淤积(cholestasis)是由于胆汁分泌及排泄障碍引起的一种病理生理过程，表现为肝脏以及体循环内胆酸、胆固醇及胆红素等胆汁成分的过度堆积，造成对肝细胞及机体的损伤，长期持续的胆汁淤积将进展为肝纤维化甚至肝硬化。雌激素水平过高引发的胆汁淤积在临床上被认为是一种常见的肝病，妊娠或激素治疗期间雌激素水平升高的妇女容易患此病。妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）是妊娠中、晚期特有的并发症，临床上以皮肤瘙痒和胆汁酸升高为特征，由于胆汁酸毒性作用使围产儿发病率和死亡率明显升高。可发生胎儿早产、羊水胎盘胎粪污染[1]。 最近的研究表明，17alpha;-炔雌醇（EE）广泛应用于研究潜在的胆汁淤积的细胞机制[2]，通过ERK1/2-LKB1途径诱导AMPK的磷酸化作用，引起FXR抑制和胆汁酸滞留[3]。 在大鼠原代肝细胞（SCRH）中，EE诱导的AMPK的磷酸化会抑制FXR的表达[4]，从而抑制BSEP、MRP2、ZO-1等蛋白的表达，破坏肝细胞的胆汁盐转出以及紧密连接。

胆汁酸是胆汁的主要有机成分，是几种结构类似的类固醇酸的统称。在人类的胆汁中，结合型胆汁酸是主要的存在形式，在胆汁的pH环境下，几乎均以钠盐或钾盐的形式存在，称为胆汁酸盐，简称胆盐（bile salts）。人类分泌的初级主要胆汁酸是鹅脱氧胆酸（CDCA）和胆酸（CA而啮齿动物则分泌胆酸（CA）和鼠胆酸（MCA），主要是beta;-MCA（bMCA） 。在排泄到胆汁中并进一步传递到十二指肠之前，初级胆汁酸与甘氨酸（“共轭”）发生酰胺化，而初级胆汁酸与牛磺酸共轭的程度较小。相反，在小鼠和大鼠中胆汁酸几乎完全与牛磺酸共轭 。初级胆汁酸随胆汁流入肠道，在促进脂类消化吸收的同时，受到肠道（小肠下端及大肠）内细菌作用而变为次级胆汁酸，肠内的胆汁酸约有95%被肠壁重吸收（包括主动重吸收和被动重吸收），重吸收的胆汁酸经门静脉重回肝脏，经肝细胞处理后，与新合成的结合胆汁酸一道再经胆道排入肠道，此过程称为胆汁酸的肝肠循环 。石胆酸不是由胆甾醇在肝中直接生物合成的，而是由鹅脱氧胆酸在肠内通过细菌代谢产生的物质。在肠内生成的这种物质大部分与粪便一起排出，极少一部分被吸收，在肝中发生结合反应，以牛磺石胆酸 (TLCA taurolithocholic acid)形态出现于胆汁中。胆汁酸也已被证明可以激活肝脏中的几种核受体，如法尼醇X受体，孕烷X受体，组成性雄烷受体，维生素D受体和胆汁酸受体TGR5，以调节下游信号通路 。

近年来，研究人员在对包括ICP或胆管癌（CCA）在内的胆汁淤积或相关并发症患者的研究，中揭示了发现血清胆汁酸谱的变化，这些变化有胆酸（CA）或脱氧胆酸（DCA）的百分比增加，gly甘氨酸/tau-胆汁酸比例下降 。研究人员对胆汁淤积和胆道疾病的研究证明熊去氧胆酸（UDCA）和鹅去氧胆酸（CDCA）可以治疗胆结石，胆管炎，原发性胆汁性肝硬化和其他胆汁淤积性疾病，这两种胆汁酸在临床上得到广泛的应用。UDCA也被建议临床用于治疗ICP，它可以显著刺激胆汁分泌和上调胆汁酸转运蛋白的表达，包括胆盐输出泵（Bsep）和结合物输出泵 。而在最近对UDCA及CDCA的研究中发现，UDCA以及CDCA可以通过激活PKA（）的磷酸化水平而抑制AMPK的磷酸化，缓解EE引发的大鼠胆汁淤积以及肝细胞的极性损伤。同理，我们有理由怀疑TLCA在临床上也有相似的功效，因此我们选择这个课题作为我们的研究内容。

研究内容

1. 在大鼠肝原代细胞上使用wb实验检测TLCA对p-AMPK的作用，使用PCR及wb实验检测MPR2，BSEP，NTCP，OATP等转运体的表达。

2. 在大鼠肝原代细胞上同时给予TLCA以及EE，使用wb实验检测p-AMPK的表达变化，使用PCR及wb实验检测MPR2，BSEP，NTCP，OATP等转运体的表达。

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