开题报告内容：
仿生脂质体用于双药协同递送的肿瘤免疫疗法
- 选题的背景及意义
近年来随着现代药剂学的发展，新型的药物递送系统（DDS）成为药剂学领域的研究热点[1]。相较于传统制剂，新型的药物递送系统具有以下优势：1）提高药物稳定性，减少药物降解；2）改善药物体内分布，提高靶区药物浓度，降低药物不良反应；3）实现药物定位、定时、靶向释放等[2-5]。基于纳米粒子的递送系统如脂质体、胶束等已经发展为一种强有力的治疗策略[6]。脂质体在目前的药物输送系统中研究极为广泛，它是由磷脂和胆固醇组成的双分子层结构[7]。脂质体具有类生物膜结构，可包封水溶性和脂溶性药物，其选择性高、无毒性、无免疫原性，能够在生物体内降解。除了EPR等被动靶向外，还可以在脂质体表面进行修饰实现主动靶向作用比如在脂质体表面修饰能够特异性结合细胞上某些受体的抗体或者修饰能被不同组织细胞所摄取的特殊修饰结构，又或者是使脂质体不易被机体清除，如长循环脂质体。
目前，尽管已经开发出了大量的表面标记物和靶向方法，但只有少数的靶向给药系统在静脉注射后能够达到较高的靶向效率。而且化疗药物、基因药物、蛋白多肽类药物普遍存在溶解性差、稳定性差及靶向性差等问题，不仅降低了药物的疗效，而且造成了严重的毒副作用。纳米药物通过将药物整合到药物载体上，降低了药物与正常组织接触的机会，提高了药物的安全性[8-9]。但是，传统的药物递送系统，使用合成的载体材料在一定程度上提高了难溶性药物的溶解度和生物利用度，但是仍然存在被机体清除、靶向效率不足、载体安全性及组织渗透性差等难题。即使是临床批准上市的的PEG长循环脂质体也可激活机体的补体系统，导致过敏反应。近年来迅速发展的以细胞膜为基础的仿生纳米材料在肿瘤的免疫治疗领域有了很大的发展，细胞膜仿生修饰通过将不同细胞膜包被于纳米粒表面，赋予纳米粒新的生物学功能[10]。纳米粒被细胞膜仿生修饰后，获得了细胞膜表面丰富的蛋白质并保留了纳米粒的高载药能力，延长体内循环时间，使纳米粒具有逃避免疫系统，跨越各种生理屏障的能力。下文将简单列举不同来源的细胞膜在抗肿瘤领域中的应用：
红细胞膜包被的纳米颗粒递药体系
红细胞在体内主要负责运输氧气，在人体血液系统中的寿命可达120天。这种能够长时间循环在血液系统中的特性也是纳米递药体系非常需要的一个功能[11]，主要是由于红细胞表面的CD47分子和一系列补体调节蛋白在内的标志物介导的。利用低渗处理的方法从红细胞中提取细胞膜,通过与聚合物的纳米颗粒物内核一起共挤出得到红细胞膜包被修饰的纳米颗粒。红细胞膜仿生纳米颗粒保留了很多与原始红细胞膜同样的表面标志物,如 CD47 作为红细胞膜的标志性分子标记物能够帮助免疫逃避和延长血液循环[12-13]。
白细胞膜包被的纳米颗粒递药系统
白细胞是血液循环中除红细胞之外的又一细胞主体成分，包括多种炎症细胞,有中性粒细胞，树突状细胞，巨噬细胞，嗜酸性粒细胞和肥大细胞，以及淋巴细胞等[15]。白细胞广泛存在于血管和淋巴管以及其他组织中，大多数白细胞可以做变形运动，这使得他们极易在血管和淋巴管之间迁移。慢性炎症已被定义为肿瘤的主要特征之一,肿瘤细胞通过各种吸引白细胞的细胞因子和趋化因子来招募各种白细胞为自己所用,使之成为被肿瘤细胞同化的各种肿瘤相关细胞。例如肿瘤相关的巨噬细胞因其炎症趋化性而成为肿瘤靶向的有希望的药物递送载体[14]。
肿瘤细胞膜包被的纳米颗粒递药体系
近年来也有科学家用肿瘤细胞膜来作为仿生膜包裹纳米颗粒,肿瘤细胞膜所能提供的作用主要有两方面,一是他们拥有靶向肿瘤灶的同源靶向能力;二是肿瘤细胞膜表面携带有很多肿瘤相关抗原,这种由体外处理后的肿瘤细胞膜包被的纳米体系能够将肿瘤抗原运输到肿瘤部位,以刺激天然免疫反应的发生,进而来杀伤肿瘤细胞[16-17]。
