枸橼酸阿尔维林的合成工艺文献综述

 2023-02-17 20:37:20

化学合成制药是制药业发展的重要组成部分,占有很重要的地位。当今世界大制药公司新药研究的主题仍是化学合成药物。化学制药的工艺特点:高度的科学性、技术性、生产分工细致、质量要求严格,生产技术复杂、品种多、剂型多,生产的比例性、连续性,高投入、高产出、高效益。

在医药市场竞争日益激烈、药品同质化程度极高的今天,人们越来越趋向于选择疗效好、安全性高、品质优良、价格合理的药品。面对枸橼酸阿尔维林合成过程中的一些不足,将从合成技术和原料上对枸橼酸阿尔维林的合成工艺进行改进。

枸橼酸阿尔维林(Alverine citrate),化学名为N-乙基-N-(3-苯丙基)苯丙胺柠檬酸盐,是由英国Norgine公司研发的一种具有高选择性的钙离子通道调节剂,1996年首次在英国上市,临床用于治疗用于肠易激综合征、肠痉挛、腹痛、憩室炎所引起的疼痛、胆道痉挛,也用于痛经、子宫痉挛、泌尿道结石或感染引发的痉挛性疼痛、下泌尿道感染引起的尿频、膀胱痉挛及其他痉挛性疼痛。枸橼酸阿尔维林为人工合成的罂粟碱衍生物,是一种选择性平滑肌松弛药。可选择性作用于胃肠道及泌尿生殖器官的平滑肌,正常剂量下几乎不影响气管和血管平滑肌。枸橼酸阿尔维林主要通过影响离子通道的电位敏感度及磷酸-肌醇代谢途径而发挥解痉作用,也可抑制由组胺所致的平滑肌收缩反应。对平滑肌的解痉作用是罂粟碱的2.5~3倍,为阿托品的5倍。但其抗胆碱作用仅为阿托品的万分之一。

枸橼酸阿尔维林为白色或几乎白色结晶性粉末,微溶于水和二氯甲烷,几乎不溶于96%的乙醇,

熔点约为104℃,红外鉴别与对照品一致,5mg/ml的水溶液PH应为3.5-4.5,气相色谱法(杂质AB为0.1,杂质C为0.2,杂质DE为0.3,其它单杂0.1,总杂1.0);载气为氦气,重金属20ppm,干燥失重80℃2h不得超过0.5%,硫酸盐不得超过0.1%,高氯酸滴定法含量测定99%-101%,避光保存。

阿尔维林目前主要有以下三条合成路线:

1、以苯丙酰氯为原料,经乙酰胺酰化后还原,与苯丙酸在DCC作用下脱水缩合,再经氢化锂铝还原得到;

2、以苯乙酮和乙胺盐酸盐为原料,经Mannich反应、黄鸣龙反应和与枸橼酸成盐制得;

3、以1-氯-3-苯基丙烷为原料,与乙胺在氢氧化钠作用下于高温反应,再经盐酸成盐、加碱除酸等步骤得到。

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