文献综述
p35是一种有效的、与人类肿瘤相关性最高的肿瘤抑制基因，可以控制细胞周期和凋亡，具有维持基因组稳定以及抑制或阻止细胞转化的功能[1-3]。P53的通路失调包括p53基因的突变或缺失还有下游信号分子的变化，在人类癌症中发生频率最为频繁 [4]。MDM2蛋白是p53的负调控蛋白，可以与p53蛋白结合，结合在p53的反激活区域并抑制其转录激活的能力 [5-8]。MDM2也是一p53蛋白酶体降解过程中的E3泛素连接酶 [9]。在多种实体肿瘤和恶性血液病中，MDM2的过表达是野生型p53功能受损的机制之一。若阻断MDM2蛋白对p53的作用便可以恢复p53的正常功能,因此,抑制MDM2蛋白与p53相互作用成为了抗肿瘤药物研究中重要的靶点[10]。鉴于MDM2的核心作用在于调节P53的活性和稳定性，发展中的MDM2的小分子抑制剂可能提供了一种治疗癌症的新方法[11-12]。
p53肽与MDM2的结合晶体结构，揭示 MDM2蛋白表面存在一个较深的疏水空腔 [13]。空腔中p53的三个疏水性氨基酸残基（苯丙氨酸19，色氨酸23和亮氨酸26）在MDM2与P53两种蛋白质结合的过程中通过疏水侧链深入MDM2空腔中，起到了关键性作用。这些P53-MDM2复合体的结构特征为发现阻断两种蛋白质间相互作用的小分子抑制剂提供了可能[14-17]。
小分子非肽类p53-MDM2复合物抑制剂的种类
1. 4-苯基哌嗪衍生物
基于结构的组合化学,在肽类抑制剂的基础上，将一个12氨基酸化合物简化为一类4-苯基哌嗪衍生物。
Figure.1 4-苯基哌嗪衍生物结构
2.查尔酮衍生物
查尔酮衍生物能作用于MDM2蛋白的色氨酸，因此有MDM2抑制能力。
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