诱发注射用盐酸头孢甲肟不良反应的原因探讨文献综述

 2022-12-28 09:35:09

1.课题研究背景：

Beta;-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢类和非典型的beta;-内酰胺类抗生素，在临床应用十分广泛，其常见的不良反应是速发型过敏反应，主要引起患者皮疹和过敏性休克反应。研究表明，该类抗生素导致过敏的原因并非是抗生素分子本身，抗生素分子作为半抗原通常不引起过敏反应；引起过敏反应的真正原因是该类药物在生产、贮存甚至使用时自身聚合形成的高分子杂质。高分子杂质按其来源通常被分为外源性杂质和内源性杂质;外源性杂质通常指发酵过程中产生的蛋白质、多肽、多糖等；内源性杂质指抗生素的自身聚合产生的寡聚物和多聚物，在生产和任过程都能产生。随着生产工艺的改进，外源性杂质已日益减少，控制内源性高分子杂质是现阶段该药物质量控制的重点。

盐酸头孢甲肟是半合成的第三代头孢菌素，属于头孢菌素类广谱抗生素，主要通过抑制细菌细胞壁的合成发挥作用。临床用于敏感菌所致呼吸道感染、泌尿道感染、女性生殖器官感染、胆道感染、腹膜炎、外科、妇科和五官科疾病感染等。主要不良反应有：皮疹、瘙痒、腹泻、寒颤发热、眼睑水肿、荨麻疹、过敏性休克、其他(如恶心、呕吐、咳嗽和胸闷等)。

2.课题研究的目的与意义：

众所周知，beta;-内酰胺类药物在静脉给药前都需要进行皮试，以检测患者是否有过敏反应；口服给药前医生和药师都应询问患者是否有过敏史。其中国产beta;-内酰胺类药物-盐酸头孢甲肟在给药时出现的速发型过敏反应较多，给患者带来了较多的痛苦和不便，也缩小了患者药物选用范围。因此，对于盐酸头孢甲肟产生速发型过敏反应原因的探究是十分必要的。本课题目的在于通过对头孢甲肟引发速发型过敏反应的调研和对市场上各批次该药物引发的不良反应的数据收集，分析，整理探讨头孢甲肟及其降解产物与速发型过敏反应之间的联系。并将分析结果反馈给公司的生产和质量部门，指导其对该药物的生产工艺优化，以提高药物质量。

3.文献综述：

（1）过敏反应的机制：头孢甲肟过敏反应主要涉及抗原抗体反应，指药物分子降解或聚合形成的杂质进入体内，与体内的大分子如多肽、蛋白质及多糖等发生不可逆的结合，引起的不良反应。头孢菌素以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为母核，具有3位和7位两个活性取代基，当头孢菌素被碱水解或胺解时，最终产物大多是以侧链7位为主的降解产物，也就是说各种头孢菌素侧链7位可能成为过敏反应的主要抗原决定簇。头孢菌素引起的过敏反应必须具有抗原性，但是，头孢菌素类抗生素本身与其降解产物都是单价半抗原，这样的结构并不会引起过敏反应，而当这些产物与大分子载体如多肽或蛋白等结合就可形成多价抗原，这样这些产物就具有了抗原性。此外，头孢菌素类抗生素自身在一定的条件下就能够聚合成高分子聚合物，这些聚合物也是引起过敏反应的主要原因。

  1. 高分子杂质的形成原因：高分子杂质指药品中比药物分子本身相对分子质量更大的杂质。抗菌药物中的高分子杂质按照来源可分为外源性杂质和内源性杂质：外源性杂质通常指发酵过程中产生的蛋白质、多肽、多糖等；内源性杂质指抗生素的自身聚合产生的寡聚物和多聚物，在生产和任何过程都能产生。随着生产工艺的改进，外源性杂质日益减少，控制内源性高分子杂质是现阶段该药物质量控制的难点和重点。
  2. 高分子杂质的聚合特性：头孢菌素类抗生素主要以两种方式发生聚合：①L型聚合反应:7位侧链中的活性基团亲核攻击beta;-内酰胺环中的羰基碳原子，形成聚合物。②N型聚合反应：beta;-内酰胺环在一定条件下开环，形成亲核的仲氨基结构，然后与另一头的羰基发生亲核加成反应，形成的自身聚合物。
  3. 高分子杂质的分离分析方法：①凝胶色谱法：beta;-内酰胺类抗生素中的各种高分子杂质虽然结构不同，但通常具有相似的生物学特性(如致敏性)，故在质量控制中一般不需要对不同结构的聚合物进行逐一控制，而只需控制其总量。由于样品中聚合物具有高度不均一性和含量低的特点，其定量测定并不采用常规的对照品定量法 或面积归一化法，而是建立 GFC 自身对照外标法。这种方法的原理是在特定条件下beta;-内酰胺类抗生素经分子间的氢键、静电力等作用形成缔合物，表观分子质量增大，获得与高分子杂质较接近的凝胶色谱行为;分别测定相应色谱条件下缔合物和高分子杂质峰的响应值，按外标法即可计算高分子杂质含量。②高效液相色谱法：常用的高效液相色谱法(HPLC )有制备型和分析型两种，都在beta;-内酰胺类抗生素聚合物研究中有着广泛的应用。HPLC 除可单独使用外，还越来越多地与其他分离分析技术联用 。研究表明，在GFC中，待分析物的色谱行为除 了与柱填料孔径大小相关外，还与其在填料上的吸附情况有关。因此，GFC 中各组分的洗脱顺序不 一定完全按照分子大小排列，这就需要借助另一种检测方法对GFC的结果进行专属性考察。目前的聚合物研究中，广泛采用柱切换技术将GFC系统与HPLC 相链接。这一联用技术通过阀的切换来改变流动相系统及其走向，从而使洗脱液在特定时间内从预处理柱进入分析柱。③高效毛细管电泳：高效毛细管电泳法(HPCE)集电泳与色谱的优势于一体，是一种以高压电场为驱动力、按各组分在毛细管中淌度和分配系数的不同而进行快速分离分析的新技术。Taniguchi 等建立毛细管区带电泳法(CZE)对亚胺培南 、帕尼培南 、美罗培南等注射剂以及哌拉西林、头孢替安、头孢噻肟、拉氧头孢等 4 种 beta;-内酰胺类抗生素进行分离分析。结果显示，此方法能在10分钟内完成对供试品的检测，且重现性良好。④离子交换色谱法:离子交换色谱法(IEC)是一种根据物质的酸碱性、极性，从复杂的混合物中分离性质相似的大分子的方法 。因为待分离各组分所带电荷不同，对离子交换剂的亲和力不同，所以可以通过改变洗脱液的离子强度和 pH 值使其逐一洗脱下来。但由于该法操作繁琐，耗时较长未能广泛使用。
  4. 高分子杂质产生的影响因素：①水分：低水份样本，即使在较高温度下贮存， 高分子杂质增加的速度也不快，而高水份样本在较高温度下贮存时，高分子杂质含量迅速增加，高水分环境更有利于聚合反应的发生。②温度：只有在高水分环境下温度才会表现出对聚合反应速度的调控作用。③光照：光照对于药物中高分子杂质含量影响不大，但严重影响药品的色泽。

4.研究方案：通过研究市场反馈批次的盐酸头孢甲肟引起的速发型过敏性反应，分析对应批次的盐酸头孢甲肟的聚合物含量，整理总结出速发型过敏反应与盐酸头孢甲肟降解产物之间存在的必然联系。

5.研究方法：

HPLC分析法，数据统计法。

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