一、课题背景
21世纪人类社会面临着“人口剧增 资源匮乏 环境恶化”三大问题的严峻挑战。随着陆地资源的日益减少，开发海洋，向海洋索取资源变得日益迫切，而开发海洋药物已迫在眉睫[1]。
海洋是一个巨大的药源宝库.19世纪60年代以来,从海洋动物、植物及微生物中已分离获得新型化合物10000多种,其中1/2以上具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗凝血等药理活性;这些新型化合物为药物设计提供了可贵的分子模型,为海洋药物的开发提供了重要的先导化合物库.然而将这些活性化合物开发成药、用于临床的并不多.究其原因,药源是制约其海洋药物产业化的关键因素.纵观海洋药物研究现状、发展趋势,基于现有的工作基础,通过半合成手段、结合组合化学原理、利用海洋生物技术进行海洋药物开发是解决药源的关键[2]。
吩嗪是一种含氮杂环化合物，天然吩嗪化合物具有广谱的抗菌、抗疟疾、抗肿瘤等生物活性，可用于肺结核、白血病、结核杆菌和非典型耐酸杆菌及麻风病等疾病的治疗，已经在医药领域越来越引起人们的重视 。目前，已有数千种吩嗪化合物进入研究领域，不过其中只有100余种是天然产物。以天然吩嗪化合物为基础，再经过人类有意识的定向改造合成，可以合成更多的有生物活性的吩嗪化合物。可以预见，随着对吩嗪类化合物作用机制和生物合成机制的逐步阐明，它们在医药等领域必将发挥越来越大的作用[3]。
- 要解决的问题
对于一些疾病，现有的化疗药物及治疗手段并不能满足要求,迫切需要研究开发新的药物；例如病原菌面临两个不同的生物医学挑战，抗生素耐药性和抗生素耐受性[4,15]。天然产物尤其是海洋天然产物是新药或新药先导化合物的重要宝库[4]。从海洋天然吩嗪出发，构建类天然产物化合物库，并对化合物结构进行了表征确证，从而为后续该类化合物生物活性的筛选提供物质基础。
- 可行性分析
中国海域辽阔，海洋生物资源丰富，为发展海洋药物提供优厚的物质基础。结合现代药物技术，以中医药理论为指导，将为中国海洋药物的研究与开展显示广阔的前景。生物活性筛选结果表明有20％左右的海洋提取物或化合物显示不同程度的活性，如今已从海洋生物中分离出上万个结构各异的次生代谢产物，就目前处于临床试验的海洋药物评价，它们皆比市售药品的活性高、选择性高，显示出其特有的潜力。[5]
天然产物是药物发现中先导化合物的重要来源。高通量筛选技术的发展和近年来化学生物学研究的深入，用多样性导向合成方法建立骨架多样、构造复杂、立体化学多样性的“类天然产物”化合物库进行生物学相关研究，并以此为基础发现药物先导化合物正在成为一种趋势。在此过程中，发展具有立体选择性和区域选择性，能够广泛应用于多种底物的有机化学反应起着关键作用。[6]
天然产物这种广泛的生物活性源于大自然的生物多样性和漫长的进化选择；此外，手性的天然小分子也有利于它对蛋白．蛋白相互作用的调控。大多数天然产物具有复杂的结构和丰富的立体构型以及多官能团化[7-9]，由于生物体内的蛋白质在空间结构上也是手性的，因而这类小分子生物探针(或生物干扰剂)在调节生物体内蛋白相互作用时，其三维结构的“化学空间(cheIIlical space)”能满足使它发挥特异性生物调控作用的“生物学空间(biological space)” [10]。由于活性天然产物的结构是经生物确认可以与蛋白结合的，这种以天然产物为导向合成的化合物库增加了发现先导化合物的可能性。因此天然产物成为化学生物学和药物发现研究的理想选择。[6]
例如：与个别的自由漂浮的浮游细菌不同，生物膜是缓慢或非复制细菌的表面附着群落，被包裹在保护性细胞外聚合物基质中，使持久的细菌种群能够耐受高浓度的抗菌剂。抗菌药库由针对快速分裂的浮游细菌的生长抑制剂组成，而不针对代谢性休眠的生物膜细胞时，便可以利用了会聚的Wohl-Aue反应来合成不同种类的卤代吩嗪(HP)小分子。Hongfen Yang等人发现聚乙二醇碳酸酯HP 24和25具有有效的抗菌活性，并且水溶性显着提高。HP小分子会对与生物膜相关的持续细菌感染治疗产生重大影响。[11]
由于天然产物本身在自然界常常储量有限，化学合成大多涉及长路线、低收率的复杂操作，因此，以天然产物为起点，建立分子多样性和结构复杂性的“类天然产物”化合物库(natural poduct-1ike library)就成为一种必然趋势[12]。
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