一、课题背景
盐霉素为一元羧酸聚醚类动物专用抗生素，对大多数革兰氏阳性菌和各种球虫有较强的抑制和杀灭作用，不易产生耐药性和交叉抗药性，排泄迅速，残留量极低，用于猪可防治腹泻、促生长、提高成活率，主要用于家禽防球虫。另有研究发现盐霉素可以“瞄准”并杀死癌症干细胞，其杀死小鼠身上乳腺癌干细胞的效力比普通抗癌药物泰克索（Taxol）高100倍。盐霉素不仅能杀死小鼠身上的乳腺癌干细胞，还能抑制它们生出新的肿瘤细胞，同时还能减缓已经存在的肿瘤的生长速度。
本课题针对盐霉素药物结构进行结构优化，探讨其制备工艺，为新型盐霉素类衍生物的药用活性研究提供物质基础。
- 要解决的问题
由于盐霉素药物本身被广泛用作农用抗生素，因此对其结构及药理作用要求不高。而其若作为新型抗肿瘤药物的备选化合物，则具有明显缺陷，如不具有较高的选择性，毒副作用显著等问题。这些问题如果不得到解决，那么盐霉素作为抗肿瘤药物的临床研究则无法顺利进行。本课题针对盐霉素自身的结构，研究其结构上的不足之处，对其进行结构上的优化，探索多种盐霉素衍生物，力求改善其自身存在的药物耐受性问题，并且增强作为抗肿瘤药物的靶向性，降低毒副作用。并且采用相同质量的盐霉素原料，设计不同的化学合成路线，得到盐霉素的结构优化衍生物，以寻求更高效，转化率更高的合成方法。
- 可行性分析
若想使盐霉素化合物的药理活性发生改变，采用的最主要方法就是对其的化学结构进行修饰。化学合成、基因工程等技术，都可以获得结构多样的衍生物。目前，主要通过对盐霉素的C1位羧基进行酰胺化和酯化，使其形成缀合物，对其结构中的羟基进行酰化以及改变其立体构型等方法进行结构修饰的研究。
Hucznski 研究小组在盐霉素的 C1 位羧基上连接多种结构片段得到了一系列盐霉素的酰胺类和酯类衍生物，并研究了这些衍生物对人早幼粒白血病细胞及 其长春新碱耐药系细胞、人直肠癌细胞及其阿霉素耐药系细胞以及正常小鼠胚胎成纤维细胞的抑制活性。结果显示，盐霉素酰胺化和酯化 衍生物具有与盐霉素相当或者稍弱的抗肿瘤活性，对不同的肿瘤细胞的抑制活性也有所差异。
盐霉素的三氟乙酯衍生物是在所有的酯化衍生物中对肿瘤细胞的抑制活性最好的化合物，并且对阿霉素耐药的直肠癌细胞也具有很强的抑制作用，这也说明含氟原子取代基可以提高化合物的生物活性。同时在盐霉素的酰胺类衍生物中，盐霉素的 4-氟苯乙基和3， 4-二羟苯乙基酰胺衍生物也表现出较好的肿瘤细胞抑制活性。但苯胺和多数苄胺的酰胺衍生物不仅使化合物对肿瘤细胞的抑制活性降低，而且对正常BALB /3T3细胞的毒性也比盐霉素大，这说明芳香环和氮原子之间的烃链长度对活性的影响较大。含有氧原子的饱和脂肪烃的酰胺衍生物对人早幼粒白血病细胞和直肠癌肿瘤细胞增殖的抑制活性明显降低，而且盐霉素的 2-羟乙酯衍生物对肿瘤细胞抑制作用也很弱，说明羧基端引入含氧脂肪烃链会使化合物的抑制活性降低。
- 研究方法和内容
将不同结构的生物活性化合物通过共价键连接形成杂合分子，进而提高原来化合物的活性也是一种药物设计理念。盐霉素与其他药物联用可以起到协同抗肿瘤作用，因此，将盐霉素与其他具有生物活性的分子偶联有希望得到抗肿瘤活性更好的缀合物。采用半合成的方式，对盐霉素C20位 进行脱羟基、酰化或者C18-C19加氢还原，得到 5种衍生物，其对乳腺癌肿瘤干细胞 的杀伤作用均优于盐霉素；将氟尿苷和水飞蓟宾分别与盐霉素结合形成复合物，其效果强于这3种药物的单独使用，对正常细胞的毒副作用更低，且前者对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有很好的抑菌效果；而在盐霉素分子C1位的羟基上分别连接5种不同的L-氨基酸甲基酯，发现对白血病的细胞增殖及耐阿霉素的结肠癌细胞均有很好的杀伤作用，毒副作用也比常规化疗药要低；但是在羧基上进行单取代的卤化或硝基化N-苄胺酰胺化，衍生出12种新化合物，却发现这些衍生物的抗肿瘤能力和抗菌活性均弱于原盐霉素。 综上所述，目前尚未获得选择性和活性都 著高于原盐霉素的衍生物，可能是由于修饰位点单一、衍生物种类和数量有限等因素造成的。
但随着对盐霉素生物合成基因功能的研究，敲除个别结构基因可能产生更多新的衍生物；而将不同 PKS模块进行组合，可合成多种PKS骨架及结构多样的终产物；或者在基因组中引入负责合成其他特殊功能基团的基因(簇)，经组合生物合成得到杂合化合物，可能兼具多种生物活性特征。如将8个不同聚酮类化合物PKS模块进行拼接得到了154个新的组合，其中有一半左右的组合都合成了新的化合物。此外计算机辅助药物 设计可帮助理性设计化合物，增加衍生物的种类，构成化合物文库，通过高通量筛选，获得对不同细菌和肿瘤细胞靶向性都提高的新化合物。
- 工作计划
2月28日—3月17日：完成文献查阅、开题报告等前期工作。
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