一、设计依据及研究意义
氯唑西林钠(Clo xacillin So dium),化学名为6-[3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异唑甲酰胺基]青霉烷酸钠，为一半合成的异唑类抗生素。本品对能够产生-内酰胺酶的革兰氏阳性菌感染是一种酶抑制剂[1],从而可用来保护氨苄西林不被-内酰胺酶破坏,临床上用于治疗如败血症、呼吸道感染、脑膜炎、软组织感染等。氯唑西林钠的工业化生产将会对治疗多种疾病的药品提供原料药，其生产是很有必要的，也能锻炼学生的各种能力。
二、选题研究的内容
年产350t氯唑西林钠原料药的车间设计，包括：选择良好的生产工艺路线，实现工艺的简单化、绿色化，尽可能的减少副产物和有毒物质的产生；尽可能的实现设备无间歇的工作，缩短生产时间；物料衡算和能量衡算，为选择设备和原材料的选择等提供依据；车间设计，废物的排放、供水、供电、供暖、空调净化系统等的设计；安全防护及环保。
三、设计方法
氯唑西林钠是耐酶、耐酸的半合成抗生素。以邻氯苯甲醛为原料 , 经与盐酸羟胺肟化制得邻氯苯甲肟 ;它与氯气在乙醇中氯化制得邻氯苯甲肟氯的乙醇液 , 此乙醇液与乙酰乙酸乙酯在正己烷中酯化、水解制得邻氯苯甲异噁唑酸 (5 ) , 从邻氯苯甲肟三步收率 71.5 4%。 (5 ) 与 POCl3 酰化制得邻氯苯甲异唑甲酰氯 , 所得的酰氯 13.2 g以丙酮 10 m l溶解 , 6 -氨基青霉烷酸 (6 - APA) 10 g悬浮于水 30 嗯哼0 ml中 , 用 Na OH溶清 , 加入丙酮液反应 6 0 min, 以醋酸丁酯提取 , 硫酸酸化至 p H2 .0～ p H2 .5 , 醋酸丁酯液中加入 5 m l甲醇 , 加入异辛酸钠 7.7g的醋酸丁酯液 , 即析出氯唑西林钠结晶 19.2 g, 收率 90 .5 7%。此方法收率高 , 成本低 , 适合于工业化生产。
四、文献综述
氯唑西林钠结构复杂，其合成比较繁琐，山西博康药业有限公司研究室李忠华以邻氯苯甲醛为原料合成，中间产物邻氯苯甲肟氯的制备, 文献 [7] 用盐酸和邻氯苯甲肟反应生成邻氯苯甲肟盐酸盐, 通氯气, 反应后抽去盐酸, 再用乙醇溶解 。文献 [3] 用二甲基甲酰胺 (DMF) 作溶剂, 反应毕蒸去DMF, 再用乙醇溶解 , 操作起来较为繁锁。文献[ 5]直接加乙醇, 通氯反应, 简单易行。
化合物邻氯苯甲异噁唑酸的制备方法中, 回流毕反应液中有许多黑色油状物, 这些副产物的生成严重影响邻氯苯甲异噁唑酸响的产量和质量, 造成这种情况的主要原因是溶剂甲醇的影响, 文献 [5]用正己烷代替甲醇, 使黑色油状物消失,邻氯苯甲异噁唑酸的收率由原来的65%提高到71.4%, (5) 也变得疏松, 颜色由土色呈乳黄色。
文献报到的氯唑西林酸可与甲醇醋酸钠 或异辛酸钠反应制备氯唑西林钠, 由于醋酸钠微溶于甲醇, 需补加适量的水, 才能配制成溶液 (H2O:15 %～17 %) , 这样使氯唑西林钠的产量降低。直接加异辛酸钠成盐, 结晶太细, 过滤困难, 文献[ 5]采用在氯唑西林酸的醋酸丁酯液中补加适量甲醇, 使醋酸丁酯液的系统水份均相分布, 所得的氯唑西林钠晶形好, 收率由用甲醇醋酸钠的75 %提高到90.57 %。
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