一、课题背景
胱氨酸尿症是一种家族性遗传性疾病，为常染色体隐性遗传病，是由近端肾小管上皮细胞及空肠黏膜对二碱基氨基酸（包括赖氨酸，精氨酸、鸟氨酸）及胱氨酸等转运障碍所致。本病临床罕见，主要发生在儿童和婴儿。胱氨酸限局在细胞的溶酶体中，其结晶沉积在角膜，结膜、骨髓、淋巴结，白细胞，肾等内脏，致肾小管和肾小球功能损伤，最后发展成尿毒症，多于青春期前死亡。本病为遗传性疾病，无根治办法，主要防治胱氨酸结石形成及其并发症。长期存活患者其终末期肾病的发生是必然的。尿中胱氨酸浓度可通过增加尿量而降低，摄入液量必须充足，保证尿量达到4L/d.夜间尿pH值降低，水量充足更为重要。口服碳酸氢钠碱化尿液使其pHgt;7.5及睡前口服乙酰唑胺5mg/kg（总量可达250mg）能明显增加胱氨酸在尿液中的溶解度。当增加液量摄入和碱化尿液仍不能减少结石形成时，可考虑使用其他药物，如青霉胺（尽管毒性限制了其应用）。约半数使用青霉胺的患者出现毒性反应，包括发热，皮疹和关节痛，肾病综合征，各类血细胞减少，SLE样反应也可出现但相对少见。因此合成胱氨酸结晶抑制剂是一种有效的治疗方式。已有报道表明，CDME（L-胱氨酸二甲酯）可以抑制胱氨酸结晶，但其酯的结构易在体内代谢失活。这启发我们合成一种结构与CDME类似，但性质更稳定的化合物，使其成为潜在的胱氨酸结晶抑制剂。
- 要解决的问题
在课题组之前的研究基础上，我们已经合成了一个比CDME更有效，更稳定的L-Cystine bismorpholide化合物。它能更有效地抑制胱氨酸结晶，在小鼠体内也更加稳定。该化合物是将CDME的酯键替换成酰胺键，用吗啉环将羧基酰化。由此，我们进一步对该化合物进行改造，运用生物电子等排原理设计新的化合物：将化合物中的二硫键替换成碳氧键，并把吗啉变成哌啶环。这一化合物就是本课题要合成的目标化合物。在设计之后，我们进行逆合成分析，倒推出需要的两个起始原料，并选择了一条可行的合成路线。由于起始原料价格较昂贵，我们需要先将它们合成，然后再进行目标化合物的合成。在整条路线中，两起始原料反应的这一步很关键。之前并没有人成功合成过这一化合物，文献也只有类似结构物质的合成，因此如何
运用已有资料，摸索出适合自己化合物的反应条件是一个重要问题。包括最佳反应配比，反应温度，反应时间以及分离纯化的技术。如果能顺利合成，则后续的水解，酰化和氨基去保护就没有太大的困难了。
- 可行性分析
在运用生物电子等排原理设计出本课题要合成的化合物之后，我们进行了逆合成分析，由产物一步一步倒推出反应路线以及需要的起始原料。起始原料的价格较为昂贵，我们选择用较便宜的化合物，自己合成原料。将(S)-2-Aziridinecarboxylic acid methyl ester的氮原子进行保护，并将L-homoserine酯化为甲酯，其氨基也进行保护，这样就得到了我们需要的两个起始原料。这两个起始原料的合成方法都有相关文献报道，关键一步虽无相同的化合物，但有类似结构的反应，我们可以由此类推并摸索出最合适的反应条件。之后的水解，酰化和氨基的去保护则没有大问题，之前课题组的研究中已经较为成熟的进行过这三个反应，较为容易。由此可以看出，本课题的合成路线是完全可行的。只要认真阅读文献，胆大细心操作，一定会有好的结果。
- 研究方法和内容
要求学生按照设计好的路线合成目标化合物，涉及到的实验内容有文献检索和分析，进行反应，提取分离纯化，以及对产物的分析鉴定。涉及到的仪器或操作方法有：LCMS，NMR，自动过柱机等，有机实验基本操作如萃取，过滤，纸色谱点样等。研究方法即有机化学的研究过程，通过阅读文献找到自己可以借鉴的反应，了解所需试剂及其化学性质，掌握其操作方法，学习其反应机理，提前判断可能的副产物。反应过后运用萃取，过滤，柱分离等手段进行提取分离，将目标化合物与杂质分开。最后进行结构鉴定，有红外光谱，紫外光谱，质谱和核磁共振四大分析方法作为支撑。学生应熟练掌握以上仪器的使用，研究方法以及其所得数据的分析讨论。除了过硬的操作技术，还需要实验者有强大的心理素质。本课题的全部内容是合成，不涉及到生物活性检测等内容，所以和单纯的有机化学并无差异。有机合成充满变数，即便是我们已经很成熟的反应，其结果也因操作水平而异，也有可能出现意外情况，更不用说之前没有进行过的反应，其未知与不确定性着实需要极大的耐心和心理承受能力。研究者还要有一定的抗压能力，要能越挫越勇，要明白有机实验不可能此次成功。即便是失败了也不能失掉信心，而是要多和老师，师兄师姐们讨论，分析问题出在哪里，及时找出解决方法才是硬道理。同时，即便是实验进行地很顺利，也不要过分满足，要及时做好记录并思考还有哪些可以改进的地方。进行有机化学研究需要有胜不骄，败不馁的品质和一颗平常心，研究者的心态不随实验结果而变化，永远有安排有规划才是很好的一个状态。
- 文献综述
Cystinuria is an inherited condition characterized by a buildup of the amino acid, cystine, in the kidneys and bladder. This leads to the formation of cystine crystals and/or stones which may block the urinary tract. Signs and symptoms of the condition are related to the presence of stones and may include nausea, hematuria, flank pain, and/or frequent urinary tract infections. Cystinuria is caused by changes (mutations) in the SLC3A1 and SLC7A9 genes and is inherited in an autosomal recessive manner. The goal of treatment is to relieve symptoms and prevent the formation of stones.
Cystinuria is primarily characterized by a buildup of the amino acid, cystine, in the kidneys and bladder. This leads to the formation of cystine crystals and/or stones which may block the urinary tract. Signs and symptoms of cystinuria are a consequence of stone formation.
Treatment of cystinuria is focused on relieving symptoms and preventing the formation of additional stones. A more conservative approach is typically tried first. This may include increasing fluid intake, regular monitoring of urinary pH, dietary restrictions (i.e. eating less salt) and increasing the pH of urine with potassium citrate supplements. If these strategies do not prevent the formation of stones, medications may be added to help dissolve the cystine crystals. They may include: Extracorporeal shock wave lithotripsy (ESWL), Ureteroscopy, Percutaneous nephrolithotomy
,Open surgery (in rare cases)
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