一、课题背景
免疫治疗是一种新兴的、极具临床转化价值的肿瘤治疗策略，目前已成为改善肿瘤患者预后的重要治疗手段之一。免疫治疗旨在激活和调动机体的免疫系统，从而精准杀伤肿瘤细胞，达到杀伤肿瘤、减少肿瘤复发的效果。
在免疫治疗策略中，肿瘤抗原疫苗（Tumor Antigen Vaccine, TAV）因其制备简单、可同时激活多个表位肽且个体差异小而受到科研工作者关注。尽管肿瘤抗原疫苗在体外细胞水平上展示出较佳的治疗效果，但由于抗原表位肽分子量小，在体内易发生降解，或被抗原呈递细胞（Antigen-Presenting Cell, APCs）摄取较低而致其免疫原性弱，从而无法诱发足够强度的免疫反应，导致其体内抑瘤效果不明显。因此，肿瘤疫苗通常需要与佐剂或其他递送系统结合使用，从而帮助保护抗原不被降解，缓慢释放抗原以激活树突状细胞（Dentritic Cells, DCs），以改善抗原摄取和提呈，激起更强的抗肿瘤免疫反应。
近年来，科研工作者开始探索利用生物可降解材料构建的纳米体系作为佐剂或抗原递送系统用于肿瘤免疫治疗疫苗的研发。其中，具有三维交联网络的水凝胶因具有制备简单、生物相容性好等显著优点而被认为是一种理想的递送材料，被广泛应用于药物、基因、蛋白质传递和组织工程等领域，如：糊精、壳聚糖、透明质酸等。透明质酸（Hyaluronic Acid, HA）是一种天然存在的聚阴离子多糖，广泛存在于人体中，与人体生理活动有着强关联性，具有可降解性、非免疫性、黏弹性、靶向性和生物相容性等诸多优点。同时，其化学结构中具有多活性官能团，可通过化学方法对HA进行修饰改性或交联，包括酶交联、自由基聚合、席夫碱反应、点击反应和硼酸-邻二醇络合等。化学交联后的透明质酸可以形成水凝胶，用于递送蛋白质类药物，实现蛋白抗原的有效缓释，从而延长抗原在体内的留存时间。
因此，在本课题中，我们尝试采用天然聚合多糖透明质酸构建凝胶作为肿瘤抗原的递药系统，旨在减少降解的同时，缓慢释放肿瘤抗原表位肽，更好的激活抗原递呈细胞，从而实现杀伤肿瘤、减少肿瘤复发治疗的效果。
- 要解决的问题
由于肿瘤抗原易降解或被抗原呈递细胞摄取较低，无法有效并持续地将肿瘤抗原输送到所需的免疫器官或细胞，从而引起自身免疫特异性T细胞反应不强烈。由此可见，课题的重点是寻找合适的载体，实现对抗原的保护和持续递送，以增强机体免疫应答，精准作用于肿瘤细胞。
因此，拟设计以偶联酪胺的透明质酸作为高分子骨架材料，利用其静电作用包载肿瘤抗原，由辣根过氧化物酶（Horseradish Peroxidase, HRP）和H2O2催化，从而形成可注射的可降解的透明质酸凝胶疫苗。通过缓慢释放肿瘤抗原，募集、激活并成熟树突状细胞，诱导体内免疫应答，实现肿瘤的有效治疗，减少复发和转移。
- 可行性分析
经过对近五年的中英文相关文献调研，针对目前的抗原递呈的效率低的问题，结合本实验室相关透明质酸类多糖的接枝修饰的研究基础，该课题具有先进性、实用性以及可靠性，有望解决肿瘤疫苗递呈效率低的难题，实现中国佐剂技术的突破。
本实验室具有研究相关的合成设备、体外无菌研究环境、精密仪器分析平台，且研究经费充足，可为该课题提供全面的研究支持。
- 研究方法和内容
- 系列透明质酸衍生物的制备
本课题将对不同分子量的透明质酸进行筛选，并选取最优分子量的透明质酸做下一步研究。
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